李德凡 蔣淑年 楊 帆 徐秀娟 劉 冰 嚴慶芳江蘇連云港市第二人民醫(yī)院 江蘇連云港市腫瘤醫(yī)院放療科 連云港 222023

高分級腦膠質(zhì)瘤術后三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺化療的療效

李德凡 蔣淑年 楊 帆 徐秀娟 劉 冰 嚴慶芳
江蘇連云港市第二人民醫(yī)院 江蘇連云港市腫瘤醫(yī)院放療科 連云港 222023

目的 回顧性分析高分級腦膠質(zhì)瘤術后三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺化療的臨床療效及安全性。 方法 收集2008-05—2011-05在我院治療的高分級腦膠質(zhì)瘤術后患者38例，其中間變性星形細胞瘤（WHO 3級）26例，多形性膠質(zhì)母細胞瘤（WHO 4級）12例，手術完整切除22例，殘留16例。均用三維適形放療（3DCRT），5d／周，1次／d，2Gy／次，總量52～66 Gy／［（26～33）次·（5.5～6.5）周］，其中≥60Gy者28例，＜60Gy者10例。替莫唑胺150mg／（m2·d），頓服，連續(xù)5d，28d 為1周期，放療第一周開始口服，共4個周期。 結(jié)果 全組1、3a生存率分別為68.4％、31.6％，中位生存時間為（21.23± 4.45）個月；手術完整切除與手術殘留組1、3a生存率分別為77.3％、45.5％與56.3％、12.5％（P＜0.05）；放療劑量≥60Gy組與＜60Gy組1、3a生存率分別為78.6％、39.3％與40.0％、10.0％（P＜0.05）。急性放化療反應主要為皮膚反應、白細胞減少、胃腸道反應及急性腦損傷反應。晚期發(fā)生放射性腦損傷僅2例。 結(jié)論 術后三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺治療高分級腦膠質(zhì)瘤有較好的臨床療效，不良反應小，但手術后殘留患者預后差，推薦術后放療劑量不低于60Gy。

高分級腦膠質(zhì)瘤；三維適形放療；替莫唑胺

高分級腦膠質(zhì)瘤是一類惡性程度較高的顱內(nèi)占位性腫瘤，生長方式主要為侵襲性生長。由于其特殊的生長部位，特別是位于大腦功能區(qū)的腫瘤使手術難度加大且術后復發(fā)率高，故臨床上常在術后輔以放療聯(lián)合藥物治療［1-2］。替莫唑胺是新一代烷化劑類化療藥，易于透過血腦屏障，服用方便，不良反應少［3］。本文旨在研究高分級腦膠質(zhì)瘤術后三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺化療的臨床療效及安全性，初步探討手術切除程度及術后放療劑量對預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008-05—2011-05在我院治療的高分級腦膠質(zhì)瘤術后患者38例，男21例，女17例；年齡25～70歲，中位年齡45歲；KPS評分≥60；顳葉12例，頂葉7例，枕葉5例，額葉10例，小腦1例，腦干3例；間變性星形細胞瘤（WHO 3級）26例，多形性膠質(zhì)母細胞瘤（WHO 4級）12例；手術完整切除22例，殘留16例；血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)均正常，心電圖檢查未見明顯心律失常和嚴重心肌缺血。

1.2 治療方法 所有患者均在術后1個月左右接受瓦利安直線加速器6MV-X線三維適形放療（3DCRT）。首先熱塑面模固定，在螺旋CT下定位，然后在三維治療計劃系統(tǒng)上勾劃靶區(qū)，參照術前、術后增強CT或MRI及手術記錄確定腫瘤靶區(qū)（GTV），臨床靶區(qū)（CTV）為GTV外放2.5～3.0 cm，計劃靶區(qū)（PTV）為CTV外放0.5cm，根據(jù)解剖屏障和危及器官位置適當調(diào)整靶區(qū)范圍；最終通過劑量體積直方圖和等劑量線圖確定合適的3DCRT計劃，一般設計3～5個照射野，95％等劑量線涵蓋PTV，等中心點為劑量參考點，放療過程中采用縮野技術，5d／周，1次／d，2Gy／次，總劑量52～66Gy／［（26～33）次·（5.5～6.5）周］，其中≥60Gy者28例，＜60Gy者10例。替莫唑胺150mg／（m2·d），頓服，連續(xù)5d，28d為1周期，放療第1周就開始化療，共4個周期。

1.3 觀察指標 （1）生存率及中位生存時間：總結(jié)1、3a生存率及中位生存時間，生存時間自手術之日算起。（2）急性和晚期放射損傷評價參照RTOG／EORTC放射損傷分級標準。（3）化療藥物不良反應評價參照NCI常用藥物毒性標準（CTCAE）V3.0。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析，Kaplan-Meier計算生存率，Log-rank檢驗比較患者的生存率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 隨訪方式包括患者返院復診、電話和信件隨訪等。截止2014-06-01隨訪時間為6～72個月，中位28個月。隨訪率為100％。

2.2 生存情況 全組1、3a生存率分別為68.4％、31.6％，中位生存時間為（21.23±4.45）個月；腫瘤全切除組1、3a生存率及中位生存時間均優(yōu)于腫瘤殘留組（χ2＝4.09，P＝0.043），見表1。放療劑量≥60Gy組1、3a生存率及中位生存時間亦優(yōu)于＜60Gy者（χ2＝5.36，P＝0.033），見表2。至隨訪截止日期死亡30例，死亡原因：局部未控或復發(fā)18例，顱內(nèi)播散8例，非腫瘤原因死亡4例。

表1 腫瘤完整切除和殘留患者生存狀況比較

表2 放療劑量 ≥60Gy 和 ＜60Gy 患者 生存狀況比較

2.3 不良反應 38例患者均按計劃完成治療，急性放化療反應主要為皮膚反應（脫發(fā)和皮膚色素沉著）38例（100％），白細胞減少18例（47.4％），惡心和嘔吐等胃腸道反應20例（52.6％），急性腦損傷反應5例（13.2％），除2例患者發(fā)生3級白細胞減少外，其余均為1～2級。晚期發(fā)生1級放射性腦損傷2例，均表現(xiàn)為輕微頭痛。

3 討論

高級別腦膠質(zhì)瘤（WHO III～IV級）是腦原發(fā)腫瘤中發(fā)病率最高、最難治療的一類腫瘤，主要包括間變性星形細胞瘤和多形性膠質(zhì)母細胞瘤，占腦及中樞神經(jīng)惡性腫瘤的80％左右［2］。手術作為腦膠質(zhì)瘤的首選治療方式，對于明確病理、緩解癥狀及降低腫瘤負荷具有重要作用，但高級別腦膠質(zhì)瘤具有浸潤性生長的特性，且多發(fā)于腦功能區(qū)，手術難以徹底切除，即使肉眼完全切除，還常見部分癌細胞已擴展至周圍組織，成為日后復發(fā)的根源。多個研究結(jié)果顯示，對高級別腦膠質(zhì)瘤行術后放療可提高生存率及降低局部復發(fā)［12］。故高級別腦膠質(zhì)瘤術后無論有無殘留，均應輔以放療。與常規(guī)放療相比，三維適形放療可使近半正常腦組織避免受到照射，從而提高治療增益比，故放療模式應首選三維適行放療或調(diào)強放射治療。

單純術后放療與術后放療聯(lián)合烷化劑化療治療高級別腦膠質(zhì)瘤比較，后者生存時間明顯延長［1-2，4］。替莫唑胺是近年來用于治療腦膠質(zhì)瘤的新型口服烷化劑，由于其分子量小，親脂性強，能迅速通過血腦屏障，在高級別腦膠質(zhì)瘤中具有明顯的抗腫瘤作用，并對放療有增敏作用［3］。與其他烷化劑相比，接受替莫唑胺化療的患者局控率和生存率更高［4］。

2005年，EORTC-NCIC的Ⅲ期臨床試驗首次證實，放療聯(lián)合替莫唑胺治療膠質(zhì)母細胞瘤較單純放療相比，生存時間由12.1月延長至14.6個月（P＜0.001），2a生存率由10.4％延長至26.5％［1］。之后國外多項臨床研究均證實，術后放療聯(lián)合替莫唑胺治療高級別腦膠質(zhì)瘤獲得較好臨床效益，基本上所有患者均能完成放化療計劃，中位生存期為20～25個月［2，5］。國內(nèi)許斌等［6］比較了同步放化療與單純放療高級別腦膠質(zhì)瘤術后患者的療效，發(fā)現(xiàn)同步放化療組1、2、3a生存率分別為78.47％、45.43％、16.72％，約為單純放療組的2倍，而急慢性腦損傷未見明顯差異。本研究結(jié)果顯示，38例高級別腦膠質(zhì)瘤患者的1、3a生存率分別68.4％，31.6％，中位生存時間為（21.23±4.45）個月。不良反應主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度的皮膚反應、白細胞減少、胃腸道反應，未出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制和放射性腦損傷，多數(shù)不良反應經(jīng)對癥治療后可緩解，患者依從性良好。

影響高級別腦膠質(zhì)瘤患者預后的因素很多，較為公認的是腫瘤大小、手術切除程度、術后放療劑量以及替莫唑胺的應用。羅偉明等［7］通過COX比例風險模型的預后多因素分析發(fā)現(xiàn)，放療劑量是獨立的預后因素，接受術后放療劑量≥60Gy患者的生存率明顯高于＜60Gy患者。而劉興祥等［8］通過同樣方法，比較術后放療劑量54～60Gy與高于60Gy，結(jié)果并無差別。本研究顯示，放療劑量＜60Gy的患者的預后要差于接受≥60Gy的患者，值得注意的是，部分患者因腫瘤殘留灶較大和靠近重要器官限制了局部放療加量等因素，導致放療劑量＜60Gy的患者預后較差。目前研究傾向認為，對于高級別腦膠質(zhì)瘤術后放療劑量基本確定為60Gy／30次，6周完成，進一步增加放療量并不能受益［2］。

手術是治療腦膠質(zhì)瘤的首選方法，多項研究證實手術切除程度是獨立性預后因素［8］。本研究與之一致，腫瘤全切除組1、3a生存率及中位生存時間均優(yōu)于腫瘤殘留組。但也存在不一樣觀點，Valeriani等［9］對30例高級別腦膠質(zhì)瘤患者行預后因素分析，單因素分析顯示手術完全切除患者預后好于殘留者，但多因素分析時差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，對于高級別腦膠質(zhì)瘤，應以手術及術后放化療綜合治療為主，手術應盡量完整性切除，替莫唑胺聯(lián)合足量放療效果佳、不良反應輕，有良好的耐受性，可延長患者生存時間，提高生活質(zhì)量。

［1］Stupp R，Mason WP，Vanderbent M，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblatoma［J］.N Engl J Med，2005，352（10）：987-996.

［2］Theeler BJ，Groves MD.High-grade gliomas［J］.Curr Treat Options Neurol，2011，13（4）：386-399.

［3］van rijn J，Heimans JJ，van den Berg J，et al.survival of human glioma cells treated with various combination of temozolomide and X-ray［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47 （3）：779-784.

［4］Mineo JF，Bordron A，Baroncini M，et al.Prognosis factors of survival time in patients with glioblastoma multiforme：a multivariate analysis of 340patients［J］.Acta Neurochir（Wien），2007，149（3）：245-252.

［5］Balducci M，D'Agostino GR，Manfrida S，et al.Radiotherapy and concomitant temozolomide during the first and last weeks in high grade gliomas：long-term analysis of a phaseⅡstudy ［J］.J Neuroncol，2010，97（1）：95-100.

［6］許斌，慈書俊，梁惠.高級別腦膠質(zhì)瘤術后同步放化療療效和生存情況分析［J］.安徽醫(yī)學，2014，35（6）：833-835.

［7］羅偉明，王洪林.高分級腦膠質(zhì)瘤術后同步放化療聯(lián)合輔助化療的臨床觀察［J］.腫瘤，2014，34（4）：357-360.

［8］劉興祥，崔林董，洪敏.腦膠質(zhì)瘤術后患者三維適形放療的預后分析［J］.腫瘤研究與臨床，2011，23（2）：114-121.

［9］Valeriani M，F(xiàn)erretti A，F(xiàn)ranzese P，et al.High-grade gliomas：results in patients treated with adjuvant radiotherapy alone and with adjuvant radio-chemotherapy［J］.Anticancer Res，2006，26（3B）：2 429-2 435.

（收稿2014-05-24）

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1673-5110（2015）02-0052-02