李 昊 吳 桐 高 峰

（連云港潤眾制藥有限公司，江蘇 連云港 222000）

原料藥生產(chǎn)廠房設(shè)計思路及GMP質(zhì)量體系的實現(xiàn)

李 昊 吳 桐 高 峰

（連云港潤眾制藥有限公司，江蘇 連云港 222000）

社會經(jīng)濟發(fā)展下醫(yī)藥企業(yè)面對的市場問題日趨嚴(yán)峻，醫(yī)藥企業(yè)自身的規(guī)模、效益以及廠房原料藥的特殊性，對工程設(shè)計者和管理人員提出了更高要求。本文作者從原料藥GMP生產(chǎn)線的廠房設(shè)計思路出發(fā)，對原料藥的GMP質(zhì)量檢查中需要注意的事項進(jìn)行分析，最后研究了藥品GMP認(rèn)證的工作程序，以及如何更好地促進(jìn)原料藥生產(chǎn)企業(yè)GMP質(zhì)量體系的實現(xiàn)。

原料藥；廠房設(shè)計；GMP質(zhì)量體系

1 原料藥生產(chǎn)廠房設(shè)計思路

1.1 企業(yè)制定項目計劃書。藥品生產(chǎn)企業(yè)是GMP的執(zhí)行主體，醫(yī)藥企業(yè)在投資分析時要面對市場，考慮合適的發(fā)展規(guī)模，占有市場的份額要跟技術(shù)預(yù)計相吻合。企業(yè)在制定項目計劃書的時候要通過項目管理的方式，新生產(chǎn)線建設(shè)初期做好項目計劃書的制訂工作，注重廠房的設(shè)備安裝和施工設(shè)計，策劃管理項目的進(jìn)度和維護措施，有組織的進(jìn)行新生產(chǎn)線的建設(shè)活動。

1.2 提出需求概念設(shè)計。醫(yī)藥企業(yè)在確定項目計劃之后，要對目標(biāo)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行細(xì)化，建立生產(chǎn)工藝線路，對生產(chǎn)工藝進(jìn)行布局，避免生產(chǎn)設(shè)備使用期間的交叉污染，對有潔凈要求的房間進(jìn)行特殊設(shè)置，保證壓差、濕度和通風(fēng)效果達(dá)到要求。廠房的電路、水系統(tǒng)和凈化系統(tǒng)等布局，要在節(jié)約成本的基礎(chǔ)上易于施工和維護。各功能區(qū)保證通行順暢，物料區(qū)的設(shè)置要滿足存放要求，進(jìn)出空間合理。裝有物料的設(shè)備盡量采取密閉措施，與物料直接接觸的設(shè)備內(nèi)壁應(yīng)選用不與物料反應(yīng)的特殊材質(zhì)。設(shè)備結(jié)構(gòu)盡量簡單，表面光滑平整易于事后清潔，傳動部件上面的潤滑油、冷卻劑要密封良好，防止對原料、半成品成品造成污染，需要清洗和滅菌的零部件要易于拆裝，不便移動的設(shè)備要有在位清洗及在位滅菌的設(shè)施。

1.3 廠房設(shè)備功能設(shè)計。新建原料藥GMP生產(chǎn)線在進(jìn)行廠房設(shè)施設(shè)備功能設(shè)計（FDS）時，廠房的生產(chǎn)設(shè)備要滿足生產(chǎn)工藝的基本要求，能適應(yīng)驗證的需要，具體需要注意以下幾點：①工藝管道的布置應(yīng)采用沿墻壁或柱子的成排安裝法，液體物料盡量采用管線最短的輸送方式，最好利用位差自流，以防止噪聲與振動的影響。合理設(shè)置排水系統(tǒng)及污水處理系統(tǒng)和溶謀儲存系統(tǒng)及廢溶謀儲存系統(tǒng)。②凈化空調(diào)系統(tǒng)要根據(jù)不同的空氣潔凈要求選用不同的凈化系統(tǒng)，無菌原料藥粉的生產(chǎn)操作環(huán)境應(yīng)按B級背景下的A級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，不同級別潔凈區(qū)的壓差應(yīng)不低于10Pa，還要考慮對取風(fēng)口的影響，特別通大氣排風(fēng)口應(yīng)設(shè)置2MPa～5MPa的阻力層。③舒適性空調(diào)系統(tǒng)需添加必要的儀表，以加強計量的標(biāo)準(zhǔn)化恒溫。恒水溫系統(tǒng)壓力應(yīng)控制在0.1MPa～0.3MPa，冷凍水系統(tǒng)采用凈化空調(diào)風(fēng)柜和舒適性空調(diào)提供冷源，還可以用乙二醇液為工藝提供-15℃～10℃冷媒水，作為恒溫水系統(tǒng)的載體介質(zhì)乙二醇液系統(tǒng)壓力控制在0.3MPa～0.4MPa。④設(shè)置動力電源和照明電源，防爆區(qū)配置防爆要求設(shè)備。設(shè)置報警系統(tǒng)和自動噴淋系統(tǒng)等消防系統(tǒng)設(shè)施，溶媒區(qū)域應(yīng)注意設(shè)置有機溶媒報警探頭和防靜電系統(tǒng)。實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)監(jiān)控，生產(chǎn)區(qū)還應(yīng)建立發(fā)達(dá)的通訊系統(tǒng)。

2 原料藥的GMP質(zhì)量檢查注意事項

對GMP生產(chǎn)線的廠房設(shè)計思路研究，為原料藥的生產(chǎn)環(huán)境提供了基礎(chǔ)保障。為了進(jìn)一步確保原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量，在原料藥的生產(chǎn)檢查過程中還需注意哪些事項呢？首先應(yīng)對原料藥在生產(chǎn)質(zhì)量管理中的雜質(zhì)分布圖進(jìn)行檢查，雜質(zhì)分布圖應(yīng)與制劑一致，注明觀察的到每一雜質(zhì)的鑒別：定量指標(biāo)、雜質(zhì)范圍、雜質(zhì)類別，要能反映出原料藥的基本成分和雜質(zhì)的分布情況。依照原料藥的種類區(qū)分雜質(zhì)分布圖的類別，然后對雜質(zhì)分布圖的各項數(shù)據(jù)指標(biāo)進(jìn)行重點檢查，有利于提高原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量。其次，在無菌原料藥的檢查、確認(rèn)工作中，將效價測定室與微生物限度室是否嚴(yán)格分開；微生物限度室和陽性對照室是否全排；培養(yǎng)劑的使用記錄和無菌培養(yǎng)記錄、陽性菌的傳代記錄是否完整和可追；已滅菌培養(yǎng)劑是否做無菌靈敏度檢查；無菌取樣是否符合藥典規(guī)定以及如何避免污染等對無菌取樣過程進(jìn)行全面檢查，保證無菌取樣過程質(zhì)量控制滿足實際要求。最后檢查質(zhì)量保證體系的構(gòu)建，檢查質(zhì)量保證體系是否具有可行性，各種生產(chǎn)相關(guān)的記錄是否得到可靠執(zhí)行，從而保證廠房原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量。

3 原料藥GMP認(rèn)證體系的構(gòu)建與完善

通過對原料藥的GMP廠房環(huán)境的改進(jìn)與GMP質(zhì)量檢查的深入，我國原料藥的GMP檢查體系還需要得到認(rèn)證制度保障和監(jiān)管措施的完善。首先制定出符合中國企業(yè)特點的動態(tài)原料藥GMP標(biāo)準(zhǔn)，降低因認(rèn)證機制本身引起的企業(yè)質(zhì)量體系的缺陷度，減少藥品質(zhì)量風(fēng)險。把客戶需求放在重要位置，明確質(zhì)量受權(quán)人等關(guān)鍵人員的責(zé)任意識，加強企業(yè)負(fù)責(zé)人的主導(dǎo)作用，促進(jìn)原料藥的廠房結(jié)構(gòu)調(diào)整，推動GMP深入開展。GMP原料藥的生產(chǎn)需增加具體的執(zhí)行細(xì)則或指南，契合GMP軟件與硬件設(shè)施，實現(xiàn)原料藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)的可操作性，使GMP技術(shù)要求達(dá)到原料藥出口的國際水準(zhǔn)促進(jìn)其出口貿(mào)易。再者要建立健全我國原料藥的GMP檢查機構(gòu)的質(zhì)量體系，以確保我國原料藥的GMP認(rèn)證工作的系統(tǒng)性、完整性和科學(xué)性，從而保證質(zhì)量認(rèn)證體系的有效性。為了進(jìn)一步提高GMP監(jiān)督檢查的質(zhì)量，保持認(rèn)證檢查機構(gòu)管理現(xiàn)代化、隊伍專業(yè)化、發(fā)展品牌化，要積極參與歐盟、美國等發(fā)達(dá)國家GMP合作計劃，保持與藥品檢查條約、合作計劃組織（PIC/S）以及WHO之間密切聯(lián)系，進(jìn)行國際相互認(rèn)證降低國際貿(mào)易技術(shù)壁壘，提升GMP認(rèn)證證書的含金量，幫助企業(yè)進(jìn)入全球市場，增強企業(yè)的國際競爭力。最后要提高企業(yè)GMP認(rèn)證的主動性，將企業(yè)原料藥的認(rèn)證觀念從應(yīng)付檢查轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃右髾z查。政府監(jiān)管部門要轉(zhuǎn)變職能，主動開展原料藥GMP體系培訓(xùn)和交流，積極構(gòu)建與企業(yè)溝通的信息平臺，掌握先進(jìn)技術(shù)和政策法規(guī)動向，將先進(jìn)的管理理念和經(jīng)驗等信息及時傳遞給企業(yè)，提升企業(yè)廠房原料藥GMP實施水平。

結(jié)語

生產(chǎn)廠房的設(shè)計是對原料藥生產(chǎn)的保障，質(zhì)量是原料藥生產(chǎn)的重要指標(biāo)，只有保證原料藥的生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)質(zhì)量，才不會影響后續(xù)藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。根據(jù)原料藥的生產(chǎn)工藝和流程，合理設(shè)置質(zhì)量控制點，以確保原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量滿足實際要求。提高原料藥的質(zhì)量水平，原料藥生產(chǎn)過程中的廠房的設(shè)計以及原料藥的質(zhì)量管理及其完善工作不容小覷。

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[2]郝曉芳，張象麟，韓志偉.我國原料藥管理制度與藥物檔案管理制度比較[J].中國藥業(yè)，2011（04）.

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