韓　冰，張宏光，李玉媛，周晨光，吉國輝，楊　錚，張　亮，趙　磊

雷公藤多甙干預(yù)腔內(nèi)治療后血管再狹窄

韓冰，張宏光，李玉媛，周晨光，吉國輝，楊錚，張亮，趙磊

目的：觀察雷公藤多甙對(duì)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥腔內(nèi)治療后血管支架內(nèi)再狹窄的干預(yù)作用。方法:將下肢動(dòng)脈閉塞性疾病120例患者成功實(shí)施腔內(nèi)治療后隨機(jī)分為對(duì)照組、雷公藤多甙低量組及雷公藤多甙高量組各40例，3組均給予基礎(chǔ)治療,治療組分別口服雷公藤多甙0.5 mg·kg-1·d-1、1 mg·kg-1·d-1，分2次口服，60 d 1個(gè)療程。結(jié)果:對(duì)照組術(shù)后1個(gè)月IL-10和IL-18的水平為(33.6±9.6)pg/mL和(68.9±15.1)pg/mL，下肢動(dòng)脈中膜厚度為(1.49±0.18)mm，均明顯高于術(shù)前(P＜0.01)。雷公藤多甙低、高量治療1個(gè)月IL-10、IL-18水平為(26..5±7.2)pg/mL、(55.0±12.1)pg/mL和(22.1±6.3)pg/mL、(42.9±11.3)pg/mL，均明顯低于對(duì)照組同期(P＜0.01)；兩組間比較，高量組明顯低于低量組（P＜0.01）。治療組血管支架通暢率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論:雷公藤多甙可能通過免疫抑制作用，降低下肢動(dòng)脈病變腔內(nèi)治療后再狹窄率，改善患肢的缺血癥狀。

支架內(nèi)再狹窄;免疫排斥反應(yīng);雷公藤多甙

血管內(nèi)支架作為一種異物植,入后發(fā)生再狹窄的機(jī)制及相關(guān)因素目前尚不十分明確及肯定[1-2]。我院2010年1月—2014年1月收治120例,其中80例采用雷公藤多甙治療,現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料本組共120例。采用隨機(jī)數(shù)字表的方法分為對(duì)照組40例(42條患肢)、雷公藤多甙低量組40例(45條患肢)和雷公藤多甙高量組40例(43條患肢)，3組資料見表1。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重腎功能不全（內(nèi)生肌酐清除率＜30 mL/min）、肝功能不全(child分級(jí)為B或C級(jí))、心功能不全(紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí))。(2)糖尿病各種急性并發(fā)癥或創(chuàng)傷、嚴(yán)重疾病等應(yīng)激狀態(tài)。(3)合并惡性疾病、活動(dòng)性出血疾病。(4)已服用對(duì)本藥療效評(píng)價(jià)有影響的藥物，包括其他血管擴(kuò)張藥及對(duì)微循環(huán)有影響的藥物，如已酮可可堿、激素、氯貝特(安妥明)、吡醇氨酯(安吉寧)、煙酸類等。（5）血栓閉塞性脈管炎、大動(dòng)脈炎患者。（6）雷公藤多苷治療期間出現(xiàn)較明顯白細(xì)胞下降，肝腎功損害等不良反應(yīng)停藥，2周未能恢復(fù)正常者。

1.2治療方法120例均行腔內(nèi)治療（球囊擴(kuò)張、支架植入），皮下注射低分子肝素5000 U/8 h，連用5 d?？诜蛩釟渎冗粮窭?玻立維)75 mg/d,持續(xù)3個(gè)月。雷公藤多苷片低量組：0.5 mg·kg-1·d-1，雷公藤多苷高量組：1 mg·kg-1·d-1，分2次口服，60 d 1個(gè)療程（每2周檢測血常規(guī)1次，每月檢測肝、腎功1次）。

1.3觀察指標(biāo)術(shù)前和術(shù)后4、12周分別于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，采用ELISA法測定血漿IL-10、IL-18水平。采用多普勒超聲測定下肢動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）和下肢動(dòng)脈血管的通暢率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2及χ2校正檢驗(yàn)，以P＜0.05位顯著性差異標(biāo)準(zhǔn)。

表1　3組患者基礎(chǔ)臨床資料比較（n,±s）

表1　3組患者基礎(chǔ)臨床資料比較（n,±s）

男性/女性年齡（歲）病程（月）高血壓病史冠心病病史腦血管病史糖尿病病史高脂血癥間歇性跛行下肢靜息疼下肢潰瘍下肢發(fā)涼TASC分級(jí)A級(jí)B級(jí)C級(jí)對(duì)照組29/11 64.8±15.8 4.9±2.9 28 20 10 9 28 24 18 7 29雷公藤低量組31/9 65.1±16.6 4.8±3.2 29 19 9 10 27 25 16 9 30雷公藤高量量組30/10 63.9±17.2 4.9±3.1 30 21 11 10 29 26 19 8 31 19 18 3 18 17 5 20 17 3

2　結(jié)果

2.1治療組不良反應(yīng)共出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，低量組2例,高量組3例，停藥后均恢復(fù)正常，均從研究對(duì)象中剔除，見圖1。

圖1　雷公藤多甙不良反應(yīng)結(jié)果

2.2治療組剔除情況治療過程中死亡2例，自動(dòng)退出4例，聯(lián)系中斷3例，因不良反應(yīng)終止觀察5例，見圖2。2組最終各治療33例。

圖2　雷公藤多甙治療患者多因素剔除后結(jié)果

2.3血漿中IL-10、IL-18水平及下肢動(dòng)脈IMT的變化對(duì)照組術(shù)后1個(gè)月，IL-10、IL-18水平及IMT厚度均明顯高于術(shù)前(P＜0.01)，雷公藤多甙治療組均明顯低于對(duì)照組同期(P＜0.01)。術(shù)后1個(gè)月治療2組間比較，高量組顯著低于低量組。術(shù)后2個(gè)月2組間無明顯差異。見表2、（a表示與對(duì)照組比較P＜0.05，b表示P＜0.01；c表示高低量組間比較P＜0.05）。

表2　兩組患者血漿IL-10、IL-18、CRP水平及下肢動(dòng)脈IMT比較（±s）

表2　兩組患者血漿IL-10、IL-18、CRP水平及下肢動(dòng)脈IMT比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05,bP＜0.01，與雷公藤高低量組間比較，cP＜0.05

組別對(duì)照組(40例)術(shù)前術(shù)后1個(gè)月術(shù)后2個(gè)月雷公藤低量組（33例）術(shù)前術(shù)后1個(gè)月術(shù)后2個(gè)月雷公藤高量組（33例）術(shù)前術(shù)后1個(gè)月術(shù)后2個(gè)月IL-10(pg/mL)IL-18(pg/mL)IMT(mm) 20.02±7.7 33.6±9.6 30.3±8.7 42.7±11.7 68.9±15.1 55.6±13.1 1.08±0.22 1.49±0.18 1.27±0.14 21.5±8.6 26.5±7.2b24.6±6.6b42.8±12.4 55.0±12.1b44.9±11.6b1.07±0.20 1.21±0.17a1.08±0.18 21.0±7.6 22.1±6.3b、c 20.7±6.4b42.8±12.2 42.9±11.3b、c 40.9±11.1b1.09±0.19 1.08±0.14a 1.07±0.12

2.4雷公藤多甙對(duì)血管通暢率的影響雷公藤多甙低量組觀察33例（35側(cè)肢體），雷公藤多甙高量組觀察33例（33側(cè)肢體）。術(shù)后3、6個(gè)月，與對(duì)照組比較，雷公藤多甙治療組血管支架通暢率均明顯較高，高量組雖高于雷公藤多甙低量組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表3　3組患者術(shù)后3、6個(gè)月血管支架通暢率比較（n,%）

3　討論

腔內(nèi)血管成形術(shù)是目前治療下肢動(dòng)脈缺血性疾病的首選方法[3]。血管內(nèi)支架植入后再狹窄是多因素共同作用的結(jié)果[4]。學(xué)者們提出了多種學(xué)說[5-7]，包括早期的血管彈性回縮、血小板聚集和附壁血栓形成、損傷血管局部炎癥細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞)浸潤、新生內(nèi)膜增殖和細(xì)胞外基質(zhì)形成、血管壁的重塑等，但確切的因果關(guān)系尚未確定[8]。腔內(nèi)治療是目前下肢動(dòng)脈閉塞性疾病的首選方法[9]。腔內(nèi)治療3年的通暢率在50%～70%，糖尿病性下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的通暢率在42%～61%。腔內(nèi)治療后再狹窄或閉塞是目前血管外科急需解決的臨床難題之一,而血管內(nèi)膜增生是腔內(nèi)治療術(shù)后再狹窄的特征性病理改變[10]。病變血管的血管平滑肌細(xì)胞過度增殖并向內(nèi)膜遷移是新生內(nèi)膜增生的重要病理基礎(chǔ),是各種因素導(dǎo)致血管再通術(shù)后血管再狹窄的關(guān)鍵病理改變[11]。

有文獻(xiàn)道，雷公藤具有抗炎及免疫抑制作用[12-13]。體外研究[14]表明，雷公藤可通過誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡而抑制有絲分裂原刺激淋巴細(xì)胞增殖，并通過降低細(xì)胞核因子-kB的活性而減少多種致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生等。IL-10、IL-18均為炎性介質(zhì)及多功能負(fù)性調(diào)節(jié)因子,具體有很強(qiáng)免疫抑制及免疫調(diào)控作用,參與調(diào)節(jié)移植排斥反應(yīng)[15]。本文的研究結(jié)果表明，支架植入后，患者血液中IL-10、IL-18的水平及IMT厚度均明顯增高,隨訪6個(gè)月，病變血管的通暢率降至60%。表明支架植入后，病變血管局部可能發(fā)生了移植排斥反應(yīng)。雷公藤多甙治療組患者血液中IL-10、IL-18的水平及IMT厚度與對(duì)照組的同期比較均明顯減低，病變血管的通暢率明顯增高。兩組間比較，雷公藤多甙高量治療組優(yōu)于低量組，術(shù)后1個(gè)月效果顯著，術(shù)后2個(gè)月無明顯差異。服藥期間有5例出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，停藥后均癥狀緩解。結(jié)果表明，公藤多甙對(duì)ISR形成過程可能具有抑制作用，有望作為干預(yù)下肢動(dòng)脈腔內(nèi)治療后血管支架內(nèi)再窄的藥物。術(shù)后1個(gè)月內(nèi)可采用高量，以后可考慮采用低量治療，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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（收稿：2014-07-20修回：2015-04-16）

（責(zé)任編輯侯玉芬）

Lower Extremity Arteriosclerosis Obliterans Occurred Vascular Stent Restenosis after Treatment with Tripterygium Glycosides

HAN Bing，ZHANG Hong-guang,LI Yu-yuan,et al.Department of Vascular Sur?gery，The Second Hospital of Baoding City，Baoding(071051),China

Objective:To observe the intervention and clinical effects of patients with lower extremity arterio?sclerosis obliterans occurred vascular stent restenosis after treatment with tripterygium glycosides.Methods One hundred and 20 cases of lower extremity artery occlusive disease were randomly divided into three groups after treatment with intracavitary therapy(balloon dilation and stent implantation),40 cases as control group，40 cases as lower dose treatment group with tripterygium glycosides and 40 cases as higher dose treatment group with tripterygium glycosides,The patients of three groups were given basic therapy,those of treatment groups took tripterygium glycosides orally twice a day，60 days a course,the lower dose group took 0.5 mg·kg-1·d-1，the higher dose group took 1 mg·kg-1·d-1.The blood levels of IL-10,IL-18 and Intima-Media Thickness（IMT）of lower extremity artery were detected pre-treatment and 4 weeks and 12weeks after treatment，all patients were followed-up for 6 months，the rates of stent patency and the side effects were observed.ResultsFive cases had side effects in treatment groups and the side effects went back to normal after the patients stopped treat?ment，the blood levels of IL-10 and IL-18 and Intima-Media Thickness（IMT）of lower extremity artery of the pa? tients was significantly higher after a month of opera?tion than pre-operation in control group(P＜0.01), at the same term，the blood levels of IL-10、IL-18 and IMT of lower extremity artery of the patients inthe two treatment groups were significantly lower than those in control group(P＜0.01)，As comparing the blood levels of IL-10,IL-18 and IMT of lower extremity artery of the patients between the two treatment groups after a month of operation,it was significantly lower in the higher dose treatment group than that in lower does treat?ment group but without statistical significance.there was no significant difference between the two treatment groups after 2 months of operation.The rate of stent patency of patients in the treatment group was significantly higher than that in control group.ConclusionTripterygium glycosides can be used to reduce the rate of vas?cular stent restenosis of the patients with lower extremity arteriosclerosis obliterans by immunosuppressive effect and to improve ischemic symptoms of the limb.

Vascular stent restenosis;immunological rejection;tripterygium glycosides

R654.3

A

1007-6948(2015)03-0252-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.03.012

河北省2013年醫(yī)學(xué)研究課題計(jì)劃項(xiàng)目(20130015)

河北省保定市第二醫(yī)院血管外科（保定 071051）

韓冰，E-mail：hanbingmd@163.com