夏海娜 張淼

HER-2 PR ER及Ki-67對(duì)老年乳腺癌病理分型的臨床意義

夏海娜 張淼

目的 探討老年乳腺癌患者不同分子分型病理特征及臨床相關(guān)性。方法 分析180 例老年乳腺癌患者臨床資料，分析分子分型的年齡、病理類型、腫塊大小、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織學(xué)分級(jí)方面的差異。結(jié)果 180 例老年乳腺癌患者，分子分型luminal A 型59例，luminal B 型63例，表皮生長(zhǎng)因子受體（HER-2）過(guò)表達(dá)型17例，三陰性41例。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌123例，浸潤(rùn)性小葉癌41例，特殊類型癌 16 例。各亞型的腫塊大小、臨床分期及組織學(xué)分級(jí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。LuminalA型患者的原發(fā)腫塊較小，病理分期較早，組織學(xué)分級(jí)較低，三陰性和 HER-2 過(guò)表達(dá)型反之。結(jié)論 老年乳腺癌各分子亞型的腫瘤大小、臨床分期及組織學(xué)差異對(duì)其治療與預(yù)后評(píng)價(jià)具有重要的臨床價(jià)值。

乳腺癌 表皮生長(zhǎng)因子受體 孕激素受體 雌激素受體 病理分型

我國(guó)老年乳腺癌患者約占所有乳腺癌患者的25%，隨著老齡化擴(kuò)大，該比例有擴(kuò)大的趨勢(shì)［1］。老年乳腺癌患者有其獨(dú)特的生物學(xué)特點(diǎn)，其分子分型、臨床病理特征均存在一定的特異性。乳腺癌患者之間存在異質(zhì)性，具有相同組織學(xué)分型及分期的患者，采用同一標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其治療效果及預(yù)后仍存在顯著差異。分子分型的提出對(duì)于解決乳腺癌的異質(zhì)性、調(diào)整分期、改善預(yù)后提供了重要的理論依據(jù)。本文旨在從分子水平了解乳腺癌發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制，為其個(gè)體化治療提供臨床數(shù)據(jù)支持。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2009年1月至2014年6月就診于本院老年乳腺癌患者180例。年齡65～73歲，平均（69.2±12.7）歲。病程2～44個(gè)月，平均（18.2±2.9）個(gè)月。病理類型包括浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌123例（68.3%）、浸潤(rùn)性小葉癌41例（22.8%），粘液腺癌、髓樣癌等特殊類型癌 16 例（8.9%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：女性，年齡≥65歲；首次接受乳腺癌手術(shù)治療且確診為浸潤(rùn)性乳腺癌；病史資料完整。

1.2 觀察指標(biāo) 記錄患者年齡、病理類型、腫塊大小、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)及免疫組織化學(xué)結(jié)果，其中免疫組織化學(xué)結(jié)果包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、表皮生長(zhǎng)因子受體（HER-2）及Ki-67的表達(dá)。

1.3 方法 對(duì)納入的乳腺組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色，檢測(cè)試劑購(gòu)自invitrogen公司，將老年乳腺癌分為4 種分子亞型，見(jiàn)表1。臨床分期采用美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)第七版標(biāo)準(zhǔn)［1］。組織學(xué)分級(jí)從腺管形成、細(xì)胞核多形性和核分裂計(jì)數(shù)三方面進(jìn)行評(píng)估。

表1 2011年St.Gallen國(guó)際乳腺癌治療專家專家分子分型共識(shí)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示。各亞型間臨床病理特征分布差異采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 樣本分子分型分析 本資料共納入180例老年乳腺癌患者，ER（+）109例（60.6%），PR（+）99例（55.0%）、HER-2（+）27例（15.0%）。分子分型luminal A 型59例（32.8%），luminal B 型63例（35.0%），HER-2過(guò)表達(dá)型17例（9.4%），三陰性41例（22.8%）。

2.2 光學(xué)顯微鏡觀察細(xì)胞形態(tài)變化結(jié)果 Luminal A 型細(xì)胞組細(xì)胞形態(tài)飽滿、增殖迅速（圖1 A～C）。Luminal B 型細(xì)胞組細(xì)胞呈扁平狀生長(zhǎng)、增殖緩慢，（圖1 D～F）；HER-2過(guò)表達(dá)型細(xì)胞組細(xì)胞形態(tài)飽滿、增殖正常（圖1 G～I(xiàn)）。三陰性細(xì)胞組細(xì)胞皺縮、增殖緩慢（圖1 J～L）。

圖1 光學(xué)顯微鏡觀察細(xì)胞形態(tài)變化結(jié)果

2.3 不同分子分型老年乳腺癌患者臨床病理特征 腫塊大小、臨床分期及組織學(xué)分級(jí)在四種分子亞型中分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同分子亞型老年乳腺癌患者的臨床病理特征［n（%）］

3 討論

癌癥發(fā)生是多因素的綜合結(jié)果，如原癌基因c-Ha-ras，c-erbB-2［2］，HER-2/neu［3］等的激活；抑癌基因p53［4］，nm23［5］，BRCA1［6］等的失活，臨床已有基因靶向藥物［7］。乳腺癌各分子亞型的腫瘤大小、臨床分期及組織學(xué)差異對(duì)其治療與預(yù)后評(píng)價(jià)具有重要價(jià)值。梁秀清等［4］研究了青年乳腺癌患者的分子亞型與其臨床病理特征相關(guān)性，結(jié)果提示不同分子亞型的腫瘤直徑分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本資料結(jié)果表明HER-2 過(guò)表達(dá)型和三陰型乳腺癌生長(zhǎng)迅速，局部侵襲能力強(qiáng)，另外，Luminal A 型及 Luminal B 型Ⅰ、Ⅱ期患者占多數(shù)，各分子亞型在臨床分期及組織學(xué)分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

在光學(xué)顯微鏡下觀察到Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2 過(guò)表達(dá)型、三陰性和細(xì)胞形態(tài)變化，Luminal B 型細(xì)胞呈扁平狀生長(zhǎng)，增殖緩慢，不易成團(tuán)；三陰性細(xì)胞皺縮，增殖緩慢，不易成團(tuán)。雖然本實(shí)驗(yàn)只能從形態(tài)學(xué)角度對(duì)細(xì)胞在藥物作用下的變化進(jìn)行定性分析，但也為下一步定量分析提供了依據(jù)。

近年來(lái)乳腺癌分子分型所取得的研究成果是對(duì)乳腺癌病理形態(tài)學(xué)分型的一個(gè)有力的補(bǔ)充，但是目前的分子分型還尚未完善，分型的方法也不完全一致［7］，同時(shí)老年乳腺癌因其獨(dú)特的生物學(xué)與臨床特點(diǎn)，研究乳腺癌的分子分型與臨床病理特征關(guān)系，可反映腫瘤的生物學(xué)行為，使乳腺癌診治更加個(gè)體化，避免病人過(guò)度治療或治療不足，從而改善患者的預(yù)后。分子靶向藥物治療具有特異性殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，克服了傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物的副作用，顯著延長(zhǎng)了患者的生存期和改善了患者的生存質(zhì)量。隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展信號(hào)調(diào)控機(jī)制的不斷闡明，癌癥的診斷和治療進(jìn)入了分子時(shí)代，尋找乳腺癌特異的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)是目前研究的熱點(diǎn)。

1 Espinosa E．,A． Redondo,J．A． Vara,et al． High-throughout techniques in breast cancer: a clinical perspective． Eur J Cancer, 2006, 42(5):598～607．

2 陳欣,馬睿銳,周文斌,等．不同分子亞型老年性乳腺癌的臨床病理特征與預(yù)后的相關(guān)性．江蘇醫(yī)藥,2011,37(13):1554～1557．

3 Slamon D．J．,G．M． Clark,S．G． Wong,et al．Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene．Science, 1987,235(4785):177～182．

4 梁秀清,周文斌,丁強(qiáng),等．青年乳腺癌及其分子亞型的臨床特征分析．中華乳腺病雜志,2013,7(1):7～11．

5 魏志敏,谷海燕,趙潔,等．乳腺癌的分子分型與臨床病理特征的關(guān)系．癌癥進(jìn)展,2010,8(6):624～428．

6 Greggi S．,F． Scala,G． Laurelli．Hereditary breast and ovarian cancer．Curr Probl Cancer,2003,27(1):24～28．

7 Bonadonna G．Evolving concepts in the systemic adjuvant treatment of breast cancer．Cancer Res,1992,52(8):2127～2137．

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