陳家紅

河南安陽(yáng)市人民醫(yī)院急救中心 安陽(yáng) 455000

尤瑞克林（人尿激肽原酶）是近年上市的一種治療這類(lèi)腦梗死的國(guó)家Ⅰ類(lèi)新藥，因其具有改善腦組織微循環(huán)、縮小腦梗死灶、減輕神經(jīng)功能缺損等作用，已逐步推廣應(yīng)用于臨床。我科采用尤瑞克林輔助治療急性腦梗死30例，取得一定的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2012-01—2013-10在我科住院的急性腦梗死患者60例，均符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT 或MRI證實(shí)并排除腦出血。60例患者均為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死且是初次發(fā)病，發(fā)病時(shí)間均＞6h，病程＜48h。排除短暫性腦缺血發(fā)作、嚴(yán)重失語(yǔ)影響信息采集、昏迷及意識(shí)不清、年齡＞85歲的患者。男33例，女27例；均無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器并發(fā)癥。將60例患者按入院順序隨機(jī)分為尤觀察組及對(duì)照組各30例。觀察組男16 例，女14 例；發(fā)病年齡35～78 歲，平均60．34歲。對(duì)照組男17 例，女13 例；發(fā)病年齡48～72 歲，平均62．12歲。2組年齡、性別、用藥前神經(jīng)功能缺損評(píng)分、梗死部位等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1．2 治療方法 觀察組和對(duì)照組均按照《中國(guó)腦血管病防治指南》的原則給予抗血小板、腦保護(hù)、調(diào)控血壓等治療?；A(chǔ)用藥均為疏血通6mL加生理鹽水250mL 靜滴。合并有基礎(chǔ)病變者給予相應(yīng)治療，如調(diào)脂、調(diào)整血糖等。有腦水腫、顱高壓者給予脫水降顱壓治療。觀察組在給予上述常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予0．15PNA 單位的尤瑞克林加入到100mL注射用生理鹽水中靜滴，1次／d。2組療程均為14d。

1．3 療效判斷 根據(jù)全國(guó)第4次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的卒中神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NDS）標(biāo)準(zhǔn)和臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［1］，在治療前和治療后14d進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)定。基本痊愈：NDS評(píng)分減少91%～100%，病殘程度0 級(jí)；顯著進(jìn)步：NDS評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3 級(jí)；進(jìn)步：NDS評(píng)分減少18%～45%；無(wú)效：評(píng)分減少或增加＜18%；惡化：NDS增加＞18%；死亡。基本痊愈、顯著進(jìn)步及進(jìn)步均為治療有效。

1．4 不良反應(yīng) 觀察2組均于治療期間檢查血、尿常規(guī)、肝腎功能、出凝血功能等，密切觀察治療期間患者血壓變化。同時(shí)記錄各種與治療有關(guān)的不良反應(yīng)。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 13．0分析和處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療2周后，觀察組NDS評(píng)分明顯低于治療前或?qū)φ战M（P＜0．05）。2組治療效果對(duì)比見(jiàn)表1。觀察組總有效率明顯高于常規(guī)治療組（P＜0．05）。見(jiàn)表2。尤瑞克林治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)有藥物不良反應(yīng)，血、尿常規(guī)、出凝血功能、肝腎功能等無(wú)明顯異常。

表1 2組用藥前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較 （±s，分）

表1 2組用藥前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較 （±s，分）

注：與治療前比較，△P＜0．05；與對(duì)照組比較，＃P＜0．05

組別 n 治療前 治療后對(duì)照組 30 21．76±1．24 14．20±0．72△觀察組 30 22．09±1．25 12．25±0．68△＃

表2 2組治療后臨床療效比較 ［n（%）］

3 討論

急性腦梗死目前最有效的方法是溶栓治療。但由于嚴(yán)格的時(shí)間窗、適應(yīng)證及禁忌證，臨床很大程度限制了該方法的應(yīng)用。腦缺血發(fā)生后局部存在兩種不同的組織區(qū)域，缺血中心區(qū)和周邊區(qū)即缺血半暗帶。缺血中心區(qū)血流急劇下降導(dǎo)致代謝、細(xì)胞供能、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境崩潰。細(xì)胞完整性喪失，細(xì)胞在數(shù)分鐘內(nèi)壞死。而缺血半暗帶則有側(cè)枝循環(huán)供應(yīng)殘存血流，缺血早期半暗帶占后來(lái)形成的缺血范圍的50%，其病理改變位于功能改變和形態(tài)損害之間，是一種可以被挽救的區(qū)域，改善梗死部位微循環(huán)是積極有效的治療手段。

激肽原酶—激肽系統(tǒng)（kallirein-kinin system，KKS）由激肽原、激肽原酶、激肽、激肽受體等組成，其在大腦、心臟、腎臟缺血中都發(fā)揮作用。激肽原酶是人體內(nèi)天然的改善缺血部位血液循環(huán)的物質(zhì)，其作用的內(nèi)源性底物是激肽原。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，組織型激肽原酶（human kallikrein 1，Hk1）是一種改善循環(huán)的重要物質(zhì)，其催化激肽原使其產(chǎn)生胰激肽，胰激肽在激肽酶的作用下轉(zhuǎn)化成九肽物質(zhì)，靶向性作用于缺血、損傷特異性誘導(dǎo)產(chǎn)生的β1受體［2］，促進(jìn)一氧化氮（NO）等釋放，產(chǎn)生血管平滑肌的舒張作用。同時(shí)Hk1 還可通過(guò)誘導(dǎo)缺血部位新生血管的生成，改善缺血部位的供血，從多個(gè)方面改善腦組織循環(huán)異常時(shí)的腦血管儲(chǔ)備，保護(hù)腦神經(jīng)［3-4］。

研究發(fā)現(xiàn)［5-6］，腦缺血后缺血腦組織中激肽受體表達(dá)上調(diào)，激肽原酶、激肽一過(guò)性升高，表明激肽原酶、激肽系統(tǒng)參與腦缺血的病理過(guò)程。尤瑞克林即組織型激肽原酶，是近年來(lái)國(guó)內(nèi)研發(fā)的Ⅰ類(lèi)新藥，經(jīng)2010年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南推薦用于急性期治療［7］。尤瑞克林在血漿中能水解激肽原釋放具有血管活性的激肽，特異性的與β1受體結(jié)合激活一氧化氮-cCMP 和前列腺環(huán)素-cGMP 等信號(hào)通路，產(chǎn)生各種生理學(xué)效應(yīng)，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用。其作用機(jī)制可能同以下幾方面有關(guān)：（1）尤瑞克林是一種絲氨酸蛋白水解酶，可使激肽原釋放具有舒張血管效應(yīng)的激肽?？蛇x擇性擴(kuò)張缺血部位動(dòng)脈，增加缺血腦組織血流量，改善腦微循環(huán)，減少缺血半暗帶，且對(duì)正常區(qū)域動(dòng)脈影響不大［8］；（2）尤瑞克林能促進(jìn)損傷部位新生血管的生成：Emanueli、Xia等［9-10］分別在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)其能促進(jìn)梗死區(qū)血管形成。同時(shí)激肽原酶本身作為一種新的血管生成因子可刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生。（3）尤瑞克林通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)及超氧化物的產(chǎn)生、降低還原型輔酶Ⅱ的活性［11］，減輕缺血再灌注損傷，降低神經(jīng)元凋亡，從而改善急性期神經(jīng)功能缺損癥狀。此外，尤瑞克林能改善紅細(xì)胞變形能力和氧解離能力，促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的利用。還能抑制血小板聚集亢進(jìn)、血液凝固亢進(jìn)等［12］。

本研究選擇不適于溶栓的急性腦梗死患者采用尤瑞克林治療2周，患者神經(jīng)功能缺損程度明顯改善，總有效率也高于對(duì)照組。說(shuō)明該藥能有效改善患者神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)患者康復(fù)。治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，對(duì)血尿常規(guī)、肝腎功能、出凝血指標(biāo)也無(wú)明顯影響。由于ACEI和人尿激肽原酶有協(xié)同降壓作用，故尤瑞克林不能與ACEI合用，使用過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)血壓情況。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)，全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議．腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分表準(zhǔn)［J］．中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381．

［2］Fredrik Lundberg L，Marceau F，et al．Classification of the kinin receptor family：from molecular mechanisms to pathophysiological consequences［J］．Pharmacol Rev，2005，57（1）：27-77．

［3］Leeb-Lunberg LM，Marceau F，Müller-Esterl W，et al．Internationnal union of pharmacology．XLV．Classification of the kinin receptor family：from molecular mechanisms to pathophysiological consequencesPha［J］．rmacol Rev，2005，57（1）：27-77．

［4］Pérez V，Leiva-Salcedo C，et al．Tkininogen induces endothelial cell proliferation［J］．Mech Ageing Dev，2006，127（3）：282-289．

［5］Perez V，Leiva-Salcedo E，Acuna-Castillo C，et al．T-Kininogen induces endothelial cell proliferation．Mech Ageing Dev，2006，127：282-289．

［6］Milkiewic ZM，Ispanovic E，Doyle JL，et al．Regulators of angiogenesis and strategies for their therapeutic manipulation．Int J Biochem cell Biol，2006，38：333-357．

［7］中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性卒中診治指南撰寫(xiě)組．中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2010［J］．中華內(nèi)科雜志，2010，43：1-8．

［8］何平，陳建南，孫定衛(wèi)．尤瑞克林對(duì)急性腦梗死不同時(shí)期神經(jīng)元特異性烯醇化酶的影響［J］．中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13（9B）：2 925-2 927．

［9］Emanueli C，Madeddu P．Angiogenesis therapy with human tissue kallikrein for the treatment ofischemic diseases［J］．Arch Mal Coeur，2004，97：679-687．

［10］Xia CF，Yin H，Borlongan CV，et al．Kallikrein gene transfer protects against ischemic stroke by promoting glial cell migration and inhibiting apoptosis［J］．Hypertension，2004，43（2）：452-459．

［11］Xia CF，Yin H，Yao YY，et al．Kallikrein protects against ischemic stroke by inhibiting apoptosis and inflammation and promoting angiogenesis and neurogenesis［J］．Hum Gene Ther，2006，17（2）：206-219．

［12］馬連萍，苗成，劉惠萍．尤瑞克林治療急性腦干梗死30例療效觀察［J］．山東醫(yī)藥，2010，50（13）：88-89．