李麗枝

廣西桂林市社會福利醫(yī)院 桂林 541001

精神分裂癥是一組病因未明的重性精神病，多在青壯年亞急性或緩慢起病，臨床上表現(xiàn)為癥狀各異的綜合征，涉及感知、思維、行為、情感等多方面的障礙及精神活動不協(xié)調(diào)。精神分裂癥是所有精神疾病中最為復(fù)雜的一種，是嚴(yán)重、急慢性、致殘性疾病。臨床主要以藥物治療為主，阿立哌唑是喹啉銅衍生物，屬于第三代非典型抗精神病藥物，可穩(wěn)定多巴胺系統(tǒng)，對精神分裂癥患者的陽性與陰性癥狀均有治療作用。本文就阿立哌唑治療精神分裂癥的血藥濃度與臨床效應(yīng)間的相關(guān)性分析如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2011-01—2013-01入院診治的精神分裂癥患者72例，所有患者均符合DSM-IV（《美國精神病診斷與統(tǒng)計手冊》第4版）及CCMD-3（《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版）中對于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。入組標(biāo)準(zhǔn)：所有患者或合法監(jiān)護人均簽署知情同意書；陽性癥狀（SAPS）與陰性癥狀（SANS）量表（PANSS）評分≥60 分，且陽性癥狀量表中有3個以上條目≥4分；年齡18～45歲，漢族。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的聽力、語言障礙及嚴(yán)重心肝腎消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等軀體疾病，或精神發(fā)育遲滯不能有效配合該次研究者；器質(zhì)性疾病所致的精神障礙，非依賴性物質(zhì)或精神活性物質(zhì)所致的精神障礙；合并其他DSM-IV I軸診斷；合并HIV 感染及相關(guān)免疫疾病者，藥物濫用者，對阿立哌唑及相關(guān)輔料過敏者；孕婦或哺乳期婦女；肝腎功能異?；颊撸哐獕?、糖尿病、冠心病家族史者；入組前6周應(yīng)用過長效精神病藥物，入組前4周服用過氯氮平且氯氮平常規(guī)治療無效，入組前2周接受過抗精神病藥物治療或服用過CYP3A4、CYP2D6的抑制劑、誘導(dǎo)劑的患者；極度興奮躁動，需電休克治療者。72例患者中，男42例，女30例；年齡18～45歲，平均（29．4±3．6）歲；病程3個月～17a。

1．2 治療方法 入組患者首先進行1周藥物清洗，之后給以阿立哌唑片（國藥準(zhǔn)字H20041507）非固定劑量給藥。阿立哌唑，口服，2次／d（9：00，18：00），起始劑量為5mg／d，1周內(nèi)加至15～20mg／d；第2周為20～30mg／d，共6周，過度興奮患者可于1周后聯(lián)用氯硝西泮，睡眠障礙可用地西泮，治療過程中視患者個體情況應(yīng)用普萘洛爾或苯海索。

1．3 療效分析 所有患者在入組前及治療結(jié)束時進行生化檢查、心電圖檢查及生化檢查，同時在入院后連續(xù)7d、1周、2周、3周、4周末進行不良反應(yīng)記錄及PANSS評分（PANSS減分率＝（基線分-第n次評分）／［（基線分-30）×100%］，評分的內(nèi)部一致性系數(shù)Kappa值為0．8，PANSS 減分率≥25%為有效，＜25%為無效。SANS／SAPS減分率＝（基線分-第n次評分）／基線分×100%。

1．4 血藥濃度測定方法 在患者服藥后的1、2、4、8周末行量表評定，于測定當(dāng)天清晨6：00采集患者肘靜脈血5 mL，置于無添加劑的離心管中，離心后取上清液冷藏（-85℃），待成批測定［2］。應(yīng)用高效液相色譜法測定血清中阿立哌唑的濃度。儀器應(yīng)用Vertex Sti P5 000型高效液相色譜儀（自動進樣器、在線脫氣機、柱溫箱、DAD 檢測器、化學(xué)工作站軟件），上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠提供的XW-80旋渦混合器，上海精密科學(xué)儀器有限公司提供的TG332A 微量分析天平。阿立哌唑?qū)φ掌罚ǔ啥即笪髂现扑幱邢薰?，批?50705），內(nèi)標(biāo)物為替米沙坦（天易；規(guī)格40 mg；國藥準(zhǔn)字H20041746；河南天方藥業(yè)股份有限公司）。甲醇、乙腈（美國默克）均為色譜純，其他試劑為分析純。應(yīng)用Agela Venusil XBP-C18色譜柱（150mm×2．1mm，5μm），柱溫30℃。流動相為乙腈：0．03mol／L醋酸銨（66：34，v／v），流速0．35 mL／min［3］。檢測波長254nm，進樣量30μL。回歸方程為Y＝15．5X-2．72，r＝0．998，阿立哌唑在20～640μg／L 濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。靈敏度試驗：血清最低檢測濃度為5μg／L，最低檢測量為2．5ng，S／N≥3。精密度試驗：日內(nèi)相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD＜4．5%，日漸相對標(biāo)準(zhǔn)偏差＜6．8%。平均萃取回收率為81%，方法回收率為96%～105%。

1．5 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 19．0軟件分析，治療前后療效評分及不同血藥濃度組減分率的比較應(yīng)用Wilcoxon符號軼檢驗，有效率的比較應(yīng)用Fisher確切概率法，血藥濃度與臨床療效的相關(guān)性應(yīng)用Spearman非參數(shù)等級相關(guān)檢驗。所有軟件分析應(yīng)用雙側(cè)檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 療效分 第2周末PANSS總分與SAPS、一般病理癥狀與基線數(shù)據(jù)相比均顯著降低，第4周末與第8周末各指標(biāo)均顯著降低。見表1。

表1 治療前后PANSS總分及相關(guān)量表比較 （±s）

表1 治療前后PANSS總分及相關(guān)量表比較 （±s）

注：與基線比較，＊P＜0．05，＃P＜0．01

指標(biāo) PANSS總分 SAPS SANS 一般病理癥狀基線87±9 27±5 23±4 36±5第1周末 85±10 25±5 22±4 35±5第2周末 74±10＃ 22±5＊ 21±6 31±5＃第4周末 60±11＃ 17±5＃ 16±4＃ 27±5＃第8周末 53±12＃ 14±5＃ 14±5＃ 24±5＃

2．2 血藥濃度與療效的相關(guān)性 第4、8周末血藥濃度與藥物劑量呈顯著正相關(guān)，第2、4、8周末血藥濃度與PANSS減分率顯著正相關(guān)。見表2。

表2 血藥濃度與療效的相關(guān)性

表3 有效組與無效組間血藥濃度比較 （μg／L）

2．3 有效組與無效組間血藥濃度比較 截止第8周末，72例患者中有效51例，有效率為70．83%，但有效組的血藥濃度在第4、8周末均較無效者顯著增高，第8周末有效組的血藥濃度范圍為（487±145）μg／L，血藥濃度的四分位間距為348～623μg／L。見表3。

3 討論

阿立哌唑是多巴胺D2受體的部分激動劑及5-HT2A 受體的拮抗劑，故阿立哌唑可同時改善精神分裂癥患者的陽性癥狀與陰性癥狀。另有研究認(rèn)為，阿立哌唑?qū)穹至寻Y、急性躁狂發(fā)作病人及分裂情感性精神障礙的患者均有良好的療效。阿立哌唑的半衰期為75h，為維持阿立哌唑有效的血藥濃度給藥時間為1次／d，基于該藥在中國精神病患者的臨床應(yīng)用經(jīng)驗欠缺［4］，根據(jù)精神科藥物的用藥習(xí)慣及臨床用藥的安全性，故安排2次／d給藥。

在本次研究中，第2周末PANSS總分與SAPS、一般病理癥狀與基線數(shù)據(jù)相比均顯著降低，第4周末與第8周末各指標(biāo)均顯著降低，提示阿立哌唑?qū)﹃栃园Y狀的療法發(fā)揮時間快于陰性癥狀。第4、8周末血藥濃度與藥物劑量呈顯著正相關(guān)，第2、4、8周末血藥濃度與PANSS減分率顯著正相關(guān)。提示治療4周末，除無效病例外，阿立哌唑濃度較高的患者，療效相對較好。截止第8周末，72例患者中有效51例，有效率70．83%，但有效組的血藥濃度在第4、8周末均較無效者顯著增高，提示藥物劑量并不能真正反映藥物濃度和預(yù)測藥物的療效，可能與個體差異及用藥相關(guān)的外在因素有關(guān)［5］。另外，研究結(jié)果提示藥物劑量與PANSS減分率無相關(guān)性，而應(yīng)用血藥濃度檢測則可避免上述弊端［6］，有利于調(diào)整臨床藥物劑量，減少治療的盲目性，從而獲得最佳治療效果。

李建華等［7］研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑的最佳血藥濃度為363 μg／L，發(fā)生不良反應(yīng)的血藥濃度為最佳截斷值為540μg／L，通過接合四分位間距推斷方法及工作特征曲線，得出阿立哌唑血藥濃度在350～540μg／L 范圍內(nèi)療效較好，不良反應(yīng)較輕。而左笑叢等［8］認(rèn)為，阿立哌唑穩(wěn)態(tài)谷濃度參考值為350 μg／L，穩(wěn)態(tài)谷濃度在鈣濃度以上的患者有效率顯著高于該濃度以下的患者。本研究第8周末有效組的血藥濃度范圍為（487±145）μg／L，血藥濃度的四分位間距為348～623μg／L。本次研究的局限性為樣本量較少，對于聯(lián)合用藥、吸煙飲酒、體重指數(shù)對阿立哌唑血藥濃度的影響，阿立哌唑活性代謝產(chǎn)物脫氫阿立哌唑的濃度未做檢測，另外對于阿立哌唑臨床療效與不良反應(yīng)的相關(guān)性未做探究等。

總之，阿立哌唑治療精神分裂癥的血藥濃度與臨床效應(yīng)存在一定的相關(guān)性，血藥濃度的四分位間距為348～623μg／L。

［1］溫預(yù)關(guān)，施玉旋，王廣發(fā)，等．反相高效液相色譜法測定人血漿中阿立哌唑的濃度［J］．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26（1）：50-52．

［2］吳逢春，佘生林，譚就維，等．阿立哌唑治療急性期精神分裂癥的血藥濃度與劑量及療效的相關(guān)性［J］．廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（12）：1 908-1 911．

［3］楊春霞，何粵紅，張少川，等．精神分裂癥患者阿立哌唑有效閾濃度測定及意義［J］．山東醫(yī)藥，2012，52（27）：68-69．

［4］劉文憲，陳清霞，周桂成，等．高效液相色譜法同時測定人血漿中舍曲林與阿立哌唑濃度［J］．醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，30（12）：1 552-1 555．

［5］蔣平，劉紅梅，任娟娟，等．聯(lián)合用藥精神障礙患者氯氮平血藥濃度監(jiān)測［J］．第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2013，34（7）：759-763．

［6］劉偉忠，黃偉僑，劉文憲，等．RP-HPLC 測定人血漿中阿立哌唑的濃度［J］．現(xiàn)代食品與藥品雜志，2006，16（4）：17-19．

［7］李建華，鐘華，沈衛(wèi)民，等．阿立派唑治療精神分裂癥的血藥濃度與臨床效應(yīng)關(guān)系研究［J］．中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16（1）：76-81．

［8］左笑叢，劉世坤，朱運貴，等．阿立哌唑的血藥濃度與其治療精神分裂癥療效的相關(guān)性分析［J］．中國新藥與臨床雜志，2006，25（8）：601-605．