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伊立替康聯(lián)合雷替曲塞治療晚期結直腸癌30例臨床觀察

魯小敏，劉曉崗

（海安縣人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇226600）

[摘要]目的：觀察伊立替康聯(lián)合雷替曲塞在晚期結直腸癌中的化療效果及毒副作用。方法：收治晚期結直腸癌58例患者，均為一線FOLFOX、XELOX方案化療失敗者，根據(jù)入院順序分為觀察組30例和對照組28例。觀察組予以伊立替康聯(lián)合雷替曲塞方案，對照組則采用FOLFIRI方案治療。結果：（1）兩組療效比較：觀察組總有效8例（26.66%）、疾病控制16例（53.33%）。對照組總有效5例（17.86%）、疾病控制12例（46.42%），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（2）毒副作用：觀察組1～2級口腔粘膜炎4例，惡心嘔吐4例，對照組1～2級口腔粘膜炎15例，惡心嘔吐11例，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組3～4級中性粒細胞減少發(fā)生2例，對照組9例，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（3）生存時間：隨訪4～26個月，觀察組死亡21例，存活9例；對照組死亡22例，存活6例。無進展生存期：觀察組平均3.5±1.1個月，對照組3.3±1.1個月，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組總生存期平均8.1± 2.5個月，對照組平均為7.8±2.4個月，觀察組總生存期優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線治療晚期結直腸癌，療效不低于FOLFIRI方案，治療方便且安全低毒，可作為一線FOLFOX、XELOX方案化療失敗后二線治療方案的選擇。

[關鍵詞]結腸癌；直腸癌；纖維結腸鏡檢查；伊立替康；雷替曲塞；毒副作用

結直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率呈上升趨勢。對于晚期結直腸癌化療仍是主要的手段之一。雷替曲塞是胸苷酸合酶抑制劑，抗腫瘤作用比5-FU強，且一個療程中只需15分鐘靜滴注給治療帶來極大的便利。我科2009年2月—2013年2月收治復發(fā)及轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者58例，本研究用FOLFIRI標準治療方案作對照，觀察雷替曲塞聯(lián)合CPT-11二線治療晚期結直腸癌的療效及相關不良反應，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料結直腸癌患者58例，男39例，女19例；年齡43～76歲，中位年齡52歲。原發(fā)結腸腫瘤34例，原發(fā)直腸腫瘤24例。體力狀況按ECOG評分標準為0分12例，1分46例。隨機分為觀察組即伊立替康聯(lián)合雷替曲塞組30例，對照組即FOLFIRI標準觀察組28例。行手術患者45例，晚期未行手術13例。均經(jīng)纖維結腸鏡及病理證實，至少有1個可測量病灶，患者預期生存期超過3個月；血常規(guī)及心、肺、肝、腎功能正常。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2方法（1）治療方法：觀察組采用伊立替康180mg/m2，90min滴注完畢，d1；雷替曲塞3mg/m2，滴注15min以上，d1。對照組采用靜脈持續(xù)滴注伊立替康180mg/m2，90min滴注完畢，d1；亞葉酸鈣0.1g靜脈滴注d1～5；氟尿嘧啶500mg/m2，靜脈滴注d1～5。兩組常規(guī)應用止吐藥物，21天重復，應用2個周期評價療效，直至疾病進展或無法耐受毒副作用，最多化療6個周期。（2）療效及毒副作用判定標準：近期療效依據(jù)WHO實體瘤療效評價標準進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），總有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。毒副作用根據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCI-CTC-AE 3.0）進行評價，分為0～4級。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用率表示，組間差異性比較采用χ2校驗，計量資料以x-±s表示，組間差異性比較采用配對t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結　果

2.1兩組治療效果比較觀察組總有效8例（26.66%）、疾病控制16例（53.33%），對照組總有效5例（17.86%）、疾病控制12例（42.86%），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2毒副作用觀察組1～2級口腔粘膜炎4例，惡心嘔吐4例，對照組1～2級口腔粘膜炎15例，惡心嘔吐11例，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組3～4級中性粒細胞減少發(fā)生2例，對照組3～4級中性粒細胞減少發(fā)生9例，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表1　兩組用藥后治療效果比較（例）

表2　兩組毒副反應比較（例）

2.3生存時間兩組患者隨訪4～26個月，中位隨訪時間10個月，無失訪病例。至2013年7月15日止，觀察組死亡21例，存活9例；對照組死亡22例，存活6例。觀察組無進展生存期平均3.5±1.1個月，對照組3.3±1.1個月，差異無統(tǒng)計學意義（t=2.2315，P＞0.05）。觀察組總生存期平均8.1±2.5個月，對照組平均為7.8±2.4個月，觀察組總生存期優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（t=1.6892，P＞0.05）。

3　討　論

我國結直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈逐步上升趨勢，成為危害我國居民健康的主要惡性腫瘤之一[1]。目前晚期腸癌一線化療多數(shù)選擇FOLFOX（FOLFOX4、mFOLFOX6）、XELOX方案。一線方案化療失敗后，以伊立替康為主的化療方案為標準的二線選擇，包括伊立替康單藥或FOLFIRI方案，有效率僅4% ～10%，無進展生存期為2.6～3.9個月[2-3]。但FOLFIRI方案治療效果并不理想，且氟尿嘧啶持續(xù)泵入治療不便，化療間隙時間短，毒副反應明顯，很多患者不能耐受。尋求高效低毒的化療方案，以提高晚期結直腸癌的療效成為當前迫切解決的熱點之一。

雷替曲塞是新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，可以通過細胞膜外還原型葉酸鹽載體系統(tǒng)進入細胞內(nèi)。雷替曲塞迅速代謝為多谷氨酸類化合物，進而抑制胸苷酸合酶的活性，并可長時間潴留在細胞內(nèi)發(fā)揮作用[4-5]。有研究表明[6-7]，雷替曲塞對結腸直腸癌細胞系的抑制作用強于5-FU，且CPT-11和雷替曲塞聯(lián)合應用具有顯著的協(xié)同作用。5項大型的Ⅱ期臨床試驗和4項大規(guī)模Ⅲ期臨床對照試驗均證實，雷替曲塞對比5-FU/LV方案的療效相當，毒性可預測并處理，用藥方便，花費較少。因此，在全球29個國家或地區(qū)被批準上市應用[8-11]。

伊立替康（CPT-11）是拓撲異構酶I的特異性抑制劑，通過由拓撲異構酶I和DNA形成的復合體的穩(wěn)定結合，引起DNA單鏈斷裂，最終導致細胞死亡。其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為SN-38，體外實驗表明，SN-38與雷替曲塞具有協(xié)同抗腫瘤作用，且其作用與給藥順序有關，應先給予CPT-11[12]。

本研究中CPT-11聯(lián)合雷替曲塞組成的二線方案有效率為26.66%，對照組FOLFIRI方案有效率為17.86%，盡管差異無統(tǒng)計學意義，但有延長趨勢；其中惡心嘔吐、口腔粘膜炎的發(fā)生率明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義。本研究中惡心、嘔吐反應予以加強止吐劑及激素應用后癥狀緩解。其中肝功能異?；颊吲R床無明顯不適癥狀，予以護肝降酶治療后肝功能可恢復。中性粒細胞減少患者予以集落刺激因子應用后可升至正常。同時，加強消毒隔離預防感染，治療過程中無1例患者因毒副反應明顯而終止治療，無治療所致的相關性死亡。對于大部分患者化療方案的選擇還需考慮很多其他因素，比如化療對生活質(zhì)量的影響、經(jīng)濟因素、家庭組員參與的意愿等。Young 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在選擇雷替曲塞和其他以5-FU為基礎的化療方案時，若考慮不良反應和用藥方便，91%的患者會選擇雷替曲塞。

綜上所述，伊立替康聯(lián)合雷替曲塞二線治療晚期結直腸癌，療效不低于FOLFIRI方案。不良反應可以耐受，治療方便且無需亞葉酸鈣增敏，尤其適于不能耐受長期輸液的患者?？勺鳛橐痪€FOLFOX、XELOX方案化療失敗后二線治療方案的選擇。

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[收稿日期]2014-11-24

[文章編號]1006-2440（2015）01-0056-03

[文獻標志碼]B

[中圖分類號]R735.3+5