黎普茜蔣敏橋

人附睪蛋白4與CA125聯(lián)合檢測對卵巢上皮癌的診斷價(jià)值

黎普茜①蔣敏橋①

目的：探討人附睪蛋白4（HE4）聯(lián)合血清CA125用于卵巢上皮性癌診斷的臨床價(jià)值。方法：選取本院收治住院并經(jīng)手術(shù)及病理檢查確診的卵巢上皮性腫瘤患者165例，用ELISA法檢測血清中CA125水平和血液HE4水平，其中87例患者為卵巢上皮性癌組，78例患者為卵巢良性腫瘤組，50例同期健康體檢女性為對照組。結(jié)果：卵巢上皮癌患者組血液中HE4水平明顯高于卵巢良性腫瘤組及對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血液中HE4檢測卵巢上皮性癌的靈敏度、特異度分別為87.3％、92.3％，與血清CA125聯(lián)合檢測其靈敏度、特異度提高至96.5％、97.4％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：聯(lián)合檢測血液中HE4與血清CA125可顯著提高卵巢上皮性癌的診斷率。

人附睪蛋白4； CA125； 卵巢上皮癌

卵巢癌是女性生殖器官三大惡性腫瘤之一，惡性程度高、發(fā)展迅速，以卵巢上皮性癌最為常見，占卵巢惡性腫瘤的85％～90％[1]。因癌抗原125（CA125）對卵巢上皮癌初期診斷的靈敏度和特異度較低，部分良性疾病和生理情況下也可能發(fā)生輕度升高，故選擇新的生化標(biāo)志物用于診斷卵巢上皮癌尤其必要。近年來相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道人附睪蛋白4（HE4）是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌診斷、監(jiān)測方面得到學(xué)者們的關(guān)注[2]。本文研究165例卵巢腫瘤患者血液HE4、血清CA125水平，探討兩者聯(lián)合檢測用于診斷卵巢上皮癌的特異性和準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月-2013年12月本院收治住院并經(jīng)手術(shù)及病理檢查確診的卵巢上皮性腫瘤患者165例。按病理類型分為兩組：上皮性卵巢癌組87例（漿液性癌48例、黏液性癌39例），平均年齡（42.3±6.2）歲，按照FIGO 2000年分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期20例，Ⅲ期24例，Ⅳ期21例。卵巢良性腫瘤組78例（漿液性囊腺瘤30例、黏液性囊腺瘤26例、交界性腫瘤22例），平均年齡（41.6±7.0）歲。另隨機(jī)選取同期正常健康體檢女50例為對照組，平均年齡（43.5±5.6）歲。納入病例均除外其他腫瘤病史，知情同意并自愿簽署同意書，內(nèi)容符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.2 標(biāo)本采集及處理 全部研究對象術(shù)前空腹使用抗凝管采肘靜脈血3～5 mL留做血清樣本，室溫下靜置30 min，4000 rpm/min離心5 min后收集血清，分裝于聚丙烯EP管內(nèi)，-80 ℃冰箱中保存。ELISA法測量血清樣本中CA125濃度。留取研究對象空腹早晨血液5 mL，3000 r/min離心5 min后凍存于-80 ℃?zhèn)溆茫珽LISA法測定血液中HE4濃度。血清CA125正常參考值范圍分0～35 kU/L，血液中HE4以大于6.51 pmol/L為陽性，標(biāo)志物水平高于臨界值（cut-off值）即判定為陽性，聯(lián)合檢測時(shí)任意標(biāo)志物高于臨界值即判定為陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以病理診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”，進(jìn)行四格表分析，計(jì)算敏感度和特異度，計(jì)量資料采用（±s）表示，計(jì)數(shù)資料行 χ2檢驗(yàn)以率表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組HE4、CA125檢測水平 卵巢上皮性癌組血液HE4、血清CA125的表達(dá)均顯著高于其余兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；卵巢良性腫瘤組血液HE4、血清CA125水平明顯高于對照組，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組HE4、CA125 水平比較（±s）

表1 各組HE4、CA125 水平比較（±s）

*與良性腫瘤組比較，P＜0.01；#對照組比較，P＜0.01

組別血液HE4（pmol/L）血清CA125（U/mL）上皮性卵巢癌組（n=87）22.3±6.8*#219.2±86.0*#良性腫瘤組（n=78）4.8±3.760.5±7.2對照組（n=50）4.6±1.316.2±4.5

2.2 上皮性卵巢癌HE4、CA125檢測陽性率結(jié)果 87例卵巢癌患者中HE4、CA125檢測陽性分別為76例（87.4％）、59例（67.8％）。卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期患者血液HE4、血清CA125陽性表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Ⅲ、Ⅳ期患者CA125檢測陽性率明顯低于HE4，但差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。漿液性卵巢癌與黏液性卵巢癌兩組間相比，HE4、CA125陽性率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 87例上皮性卵巢癌患者HE4、CA125陽性表達(dá)情況 例（％）

2.3 HE4、CA125檢測上皮性卵巢癌的診斷效能 經(jīng)統(tǒng)計(jì)，HE4診斷卵巢癌的靈敏度（87.3％）及特異度（92.3％）顯著高于CA125（67.8％、69.2％），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HE4和CA125聯(lián)合檢測的靈敏度及特異度分別為96.5％、97.4％，較單一檢測指標(biāo)進(jìn)一步提高，見表3。

表3 HE4、CA125診斷上皮性卵巢癌的靈敏度和特異度 ％

3 討論

卵巢癌是女性生殖器官常見的腫瘤之一，為女性生命健康帶來嚴(yán)重影響，其中30歲以下女性好發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤，50～60歲婦女以上皮性腫瘤較為常見。卵巢癌發(fā)病隱匿，因而不能及時(shí)診斷，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已成晚期。腫瘤標(biāo)志物檢測具有創(chuàng)傷小、操作方便簡單等優(yōu)勢，可彌補(bǔ)早期超聲檢查因病灶小、主觀性強(qiáng)而易發(fā)生漏診的缺點(diǎn)。診斷卵巢癌的理想標(biāo)志物應(yīng)盡量符合兩項(xiàng)要求：能夠用最通用的方法檢測；敏感性和特異性高[3]。遺憾的是，至今100余種腫瘤標(biāo)志物中僅少數(shù)幾項(xiàng)能滿足上述要求并應(yīng)用于臨床。目前腫瘤表面抗原CA125是目前惟一廣泛應(yīng)用于臨床的卵巢癌血清學(xué)標(biāo)志物，但一些研究證明該標(biāo)志物用于診斷、監(jiān)測卵巢上皮癌也存在有部分缺陷，主要表現(xiàn)在兩方面：其一，假陽性率高，患者合并卵巢良性疾病、子宮內(nèi)膜異位癥甚至任何刺激到腹膜的損傷，以及一些生理?xiàng)l件下（如月經(jīng)、妊娠）也會(huì)出現(xiàn)陽性表達(dá)，導(dǎo)致其單項(xiàng)篩檢的敏感性和特異性較差；其次，Ⅰ期卵巢癌僅50％～60％的患者CA125值升高，單用診斷陽性率低于10％[4-6]。此外，還有報(bào)道[7-8]稱CA125與CA153、CA724聯(lián)合檢測，但結(jié)果是敏感性得到提高而特異性卻被降低了。故本研究擬尋求新的檢測指標(biāo)以增強(qiáng)對卵巢上皮癌診斷的敏感性與特異性。

HE4是近年來研究較多的用于卵巢癌診斷的新的腫瘤標(biāo)記物，是一種在卵巢上皮性癌中表達(dá)的糖蛋白。有關(guān)HE4的報(bào)道最早是由Kirchhoff等1991年進(jìn)行差異互補(bǔ)DNA篩查時(shí)在人附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，最初認(rèn)為其可能與精子成熟或與天然免疫性有關(guān)，直到1999年有關(guān)研究才證實(shí)該標(biāo)志物與卵巢癌相關(guān)[9]。Drapkin等[10]通過RT-PCR 研究也發(fā)現(xiàn)，多數(shù)卵巢癌患者血清中HE4表達(dá)有明顯升高，證實(shí)了HE4是一個(gè)非常有診斷價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物。魏青等[11]在血清腫瘤標(biāo)志物測定診斷卵巢上皮癌中的意義中，探討測定HE4、CA125和人巢蛋白2（NID2）在診斷卵巢上皮癌方面的臨床價(jià)值，測定各種腫瘤標(biāo)志物濃度并與術(shù)后病理診斷做對比，結(jié)果顯示，CA125、HE4在惡性腫瘤組均明顯升高，且與良性腫瘤組及正常對照組比較差異顯著，CA125（臨界值35 U/mL）鑒別卵巢腫瘤性質(zhì)的敏感性為90.5％，特異性為52.9％；HE4（臨界值50 pmol/L）敏感性為81.0％，特異性為72.6％。CA125和HE4聯(lián)合檢測的敏感性、特異性分別為95.2％和49.0％，研究表明CA125檢測的腫瘤標(biāo)志物的敏感性高于HE4，而HE4的特異性高于CA125，CA125和HE4聯(lián)合檢測敏感性提高，但喪失了部分特異性。Moore等[12]通過對多個(gè)腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)和聯(lián)合檢測發(fā)現(xiàn)，3種及以上的腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測均未顯著增加HE4、CA125及其他標(biāo)志物檢測的敏感度，由此，他提出，HE4與CA125聯(lián)合檢測是鑒別腫瘤較為理想的聯(lián)合檢測方法。

因部分報(bào)道證實(shí)，血清CA125診斷卵巢癌靈敏度較低，故本文選擇血液HE4進(jìn)行聯(lián)合檢測[13]。本研究通過對照分析87例卵巢癌患者、78例卵巢良性病變患者及50例健康女性血清HE4、CA125水平表明，上皮性卵巢癌患者血清中CA125、血液HE4水平均明顯高于良性腫瘤組和對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），良性腫瘤組與對照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這一結(jié)果驗(yàn)證了李玉芳等[14]的研究。卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期患者血液HE4、血清CA125陽性表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Ⅲ、Ⅳ期患者CA125檢測陽性率明顯低于HE4，但差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示腫瘤標(biāo)記物HE4較CA125可以更好地區(qū)分卵巢癌患者與非卵巢癌患者，也說明HE4高表達(dá)可能與卵巢癌進(jìn)展相關(guān)。漿液性癌患者血清HE4水平明顯高于黏液性癌，提示HE4的表達(dá)與卵巢癌的組織學(xué)分型有關(guān)，推測其可能機(jī)制與上皮性卵巢癌的來源有關(guān)，漿液性、黏液性癌分別來自卵巢表面的生發(fā)上皮和化生的苗勒管上皮，這與國內(nèi)學(xué)者研究一致[15-16]。此外，本研究比較HE4、CA125診斷上皮性卵巢癌與病理診斷的符合度發(fā)現(xiàn)，HE4診斷卵巢上皮癌的靈敏度（87.3％）及特異度（92.3％）均高于CA125，且HE4和CA125聯(lián)合檢測的靈敏度及特異度（96.5％、97.4％）可進(jìn)一步提高。

綜上所述，HE4作為一種新的輔助診斷卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物，采取血檢具有簡單易行、安全無創(chuàng)的效果，且診斷卵巢癌的靈敏度、特異度均優(yōu)于CA125，聯(lián)合檢測還可以進(jìn)一步提高卵巢癌檢測的靈敏度，對于卵巢癌的篩查及早期診斷均具有重要的指導(dǎo)意義。

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The Diagnostic Value of Combined Detection of Human Epididymis Protein 4 with Serum CA125 in Ovarian Epithelial Cancer

LI Pu-qian，J IANG Min-qiao.//Medical Innovation of China，2015，12（07）：028-030

Objective： To investigated the level of application value of combined detection HE4 and CA125 in serum for the diagnosis of ovarian epithelial tumors.Method： 165 patients with ovarian tumor were selected，87 cases were ovarian epithelial cancers group，78 cases were benign ovarian tumors group and 50 cases were healthy women as control group，and all of them were detected by the methods of ELISA of CA125 in serum and HE4 in blood.Result： The level of HE4 in blood with epithelial ovarian cancer patients were significantly higher than that in benign ovarian tumor group and the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）. The sensitivity and accuracy of HE4 in blood were 87.3％ and 92.3％ respectively，the sensitivity and accuracy reached up to 96.5％ and 97.4％ by combined detection of HE4 in blood and CA125 in serum，the difference was statistically significant（P＜0.05）. Conclusion： The diagnostic rate of ovarian epithelial cancer can be improved significantly by combined detection of HE4 in blood and CA125 in serum.

Human epididymis protein 4； CA125； Ovarian epithelial cancer

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.07.009

2014-09-17） （本文編輯：周亞杰）

①廣東省東莞市人民醫(yī)院 廣東 東莞 523059

黎普茜

First-author’s address：Dongguan People’s Hospital，Dongguan 523059，China