邵　平　任義樂　馬林霄　(連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇　連云港　222002)

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腫瘤壞死因子-2拮抗劑對已出現(xiàn)骨量減少的活動性老年類風濕關節(jié)炎患者骨密度的影響

邵平任義樂馬林霄(連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇連云港222002)

〔摘要〕目的探討腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑對已出現(xiàn)骨量減少的活動性老年類風濕關節(jié)炎(RA)患者骨密度的影響。方法按照病歷收集先后順序將入選的58例患者分為觀察組和對照組，每組29例。兩組患者均口服0. 25 μg/d阿法骨化醇和0. 5 g/d的碳酸鈣;觀察組在此基礎上每周皮下注射50 mg重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白或每周皮下注射40 mg阿達木單抗;對照組每周口服10mg甲氨蝶呤;兩組均連續(xù)治療12個月。分別于治療前、治療6、12個月時檢測股骨頸、腰椎L2～4、大轉子、Ward三角的骨密度值;同時檢測N-端前肽(PINP)及血清Ⅰ型膠原C-末端肽(CTX-Ⅰ)。結果治療6個月時觀察組股骨頸、腰椎、大轉子的骨密度明顯高于對照組(P＜0. 05);治療12個月時觀察組股骨頸、腰椎、大轉子、Ward三角的骨密度明顯高于對照組(P＜0. 05);觀察組治療6、12個月時CTX-Ⅰ水平均明顯低于治療前(P＜0. 05);對照組治療后CTX-Ⅰ水平有降低趨勢，但與治療前相比無統(tǒng)計學差異(P＞0. 05);兩組患者治療后PINP水平與治療前相比均無統(tǒng)計學差異(P＞0. 05)。觀察組治療后6、12個月時RA的疾病活動評分(DAS28)評分和緩解率均明顯低于對照組(P＜0. 05)。結論TNF-α拮抗劑可有效阻止已出現(xiàn)骨量減少的老年活動性RA患者腰椎和髖部骨密度的繼續(xù)下降。

〔關鍵詞〕TNF-α拮抗劑;類風濕關節(jié)炎;骨密度

類風濕關節(jié)炎(RA)患者骨質疏松的發(fā)生率明顯高于同年齡段的健康人群，骨密度降低已成為RA的主要并發(fā)癥之一〔1〕。RA患者骨密度降低在引發(fā)骨痛外，還會明顯提升椎體、股骨頸骨質的發(fā)生風險，對于老年RA患者的影響更為明顯〔2〕。近年研究顯示，TNF-α拮抗劑在控制RA炎癥、緩解癥狀的同時還可能改善RA引起的骨密度降低〔3〕。但目前相關研究較少且不一致，尚無針對老年RA患者骨密度影響的系統(tǒng)研究。本研究通過TNF-α拮抗劑和目前最常用的治療RA藥物甲氨蝶呤的前瞻性隨機對照試驗探討TNF-α拮抗劑對老年RA患者骨密度的影響。

1　資料與方法

1. 1研究對象選取2013年1～12月本院風濕科門診及住院部收治的RA合并骨量降低的老年患者參加本次研究，入選標準:年齡≥60歲，符合ACR頒發(fā)的RA分類標準，RA的疾病活動評分(DAS28)＞3. 2;骨量減少，近半年內無生物制劑、改善病情抗風濕藥物(DMARDs)、糖皮質激素治療。排除標準:發(fā)病前有原發(fā)性骨質疏松史;有其他風濕性疾病、重度高血壓、心血管疾病、嚴重營養(yǎng)不良者;有長期服用影響骨代謝藥物史。

1. 2分組及治療方案按照病歷收集先后順序將入選的58例患者分為觀察組和對照組，每組29例。觀察組29例患者中，失訪2例，因接受重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白皮下注射發(fā)生過敏1例，最終完成研究26例;男6例，女20例;平均年齡(67. 53±6. 50)歲，平均病程(7. 36±5. 52)個月，腫脹關節(jié)個數(shù)(7. 36±5. 52)個。對照組29例患者中，失訪1例，因病情加重而退出4例，最終完成研究24例;男6例，女18例;平均年齡(66. 93±7. 03)歲，平均病程(7. 46±5. 14)個月，腫脹關節(jié)個數(shù)(7. 11±5. 83)個。兩組完成研究的患者性別構成、年齡、病程、腫脹關節(jié)數(shù)之間差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0. 05)。觀察組給予TNF-α拮抗劑治療，每周皮下注射50 mg重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白(上海中信國健藥業(yè)股份有限公司，國藥準字S20050059)，或每周皮下注射40 mg阿達木單抗(Vetter Pharma-Fertigung GmbH＆Co. KG，注冊證號S20130115)，連續(xù)使用1年;同時口服0. 25 μg/d阿法骨化醇和0. 5 g/d的碳酸鈣，連續(xù)使用1年。治療起始的3個月內給予75 mg/d的雙氯芬酸緩釋片。對照組患者除將觀察組給予的TNF-α拮抗劑換為每周口服10 mg甲氨蝶呤(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644)之外，其他用藥和觀察組相同。

1. 3檢測指標①骨密度:采用法國CONTEC UBIS 5000型超聲骨密度儀檢測兩組患者治療前、治療6、12個月的股骨頸、腰椎L2～4、大轉子、Ward三角的骨密度值。②骨代謝變化:分別抽取兩組患者晨起肘靜脈血5 ml，高速離心后取上層血清，置于－20℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法對國際骨質疏松協(xié)會推薦的可敏感反映出骨代謝情況的N-端前肽(PINP)及血清Ⅰ型膠原C-末端肽(CTX-Ⅰ)進行檢測，試劑盒購于南京基蛋生物科技有限公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1. 4統(tǒng)計學分析采用SPSS15. 0軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2　結果

2. 1兩組患者各部位骨密度比較治療前兩組患者股骨頸、腰椎、大轉子、Ward三角的骨密度水平之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0. 05)。治療6個月時觀察組患者股骨頸、腰椎、大轉子的骨密度明顯高于對照組(P＜0. 05);治療12個月時觀察組患者股骨頸、腰椎、大轉子、Ward三角的骨密度明顯高于對照組(P＜0. 05)，見表1。

2. 2兩組治療前后骨代謝指標比較觀察組治療6、12個月時CTX-Ⅰ水平均明顯低于治療前(P＜0. 05);對照組治療后CTX-Ⅰ水平有降低趨勢，但與治療前相比無統(tǒng)計學差異(P＞0. 05)，兩組患者治療后PINP水平與治療前相比差異均無統(tǒng)計學差異(P＞0. 05)，見表2。

表1　兩組患者治療后6、12個月時各部位骨密度比較(g/cm2，x±s)

表2　兩組治療前和治療后6、12個月時PINP、CTX-Ⅰ水平比較(x±s)

2. 3兩組治療后DAS28評分比較觀察組治療后6、12個月時DAS28評分和緩解率均明顯低于對照組(P＜0. 05)，見表3。

表3　兩組患者治療后6、12個月時DAS28評分比較

3　討論

本研究說明TNF-α拮抗劑治療能夠有效抑制骨吸收，進而阻止老年活動性RA患者骨密度的下降。

研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α拮抗劑對RA患者骨吸收抑制效果具有較高的可信度，具體表現(xiàn)為抑制患者椎體和髖部骨密度的降低，但對于骨形成尚無明顯效果〔4，5〕。本研究結果與上述觀點基本一致。但與相關研究相比，本次研究結果顯示了TNF-α拮抗劑對老年活動性RA患者的骨密度降低具有更明顯的抑制效果，可能與本研究對象為老年RA患者，且病情較重有關。目前研究認為，TNF-α拮抗劑主要通過抑制炎癥反應來影響骨密度，且影響效果與患者炎癥反應程度呈正相關〔6〕。本研究說明TNF-α拮抗劑可能通過對患者病情活動進行控制，進而抑制炎癥來發(fā)揮出對老年RA患者骨量的影響。

綜上所述，對于已經(jīng)出現(xiàn)明顯骨密度下降的老年活動性RA患者，選擇TNF-α拮抗劑治療可有效阻止腰椎、髖部骨密度的進一步下降，對臨床治療方案的選擇具有一定的指導意義。此外，對于該類患者在選擇TNF-α拮抗劑治療的同時，可根據(jù)患者情況考慮聯(lián)合給予二磷酸鹽類或其他抗骨質疏松的藥物，以獲得更佳的治療效果。

4參考文獻

1吳俊靈.類風濕關節(jié)炎患者骨質疏松癥的危險因素分析〔J〕．延邊醫(yī)學，2015; 10(6): 217-8.

2王慧.類風濕關節(jié)炎患者骨質疏松性骨折風險FRAX評估的研究進展〔J〕．安徽醫(yī)學，2014; 35(1): 137-9.

3高曉，解駿，肖漣波，等. TNF-α拮抗劑對膠原誘導大鼠類風濕關節(jié)炎骨破壞治療作用的實驗研究〔J〕．中國骨質疏松雜志，2013; 19(5): 458-64.

4程永靜，孫曉麟，李桂葉，等.類風濕關節(jié)炎患者血小板反應蛋白-1水平與疾病活動指標的相關性分析〔J〕．中華老年醫(yī)學雜志，2014; 33(6): 606-9.

5盛君，邵體紅，宣丹，等.類風濕關節(jié)炎合并間質性肺病患者血清中轉化生長因子-β1骨形成蛋白-4檢測及其意義〔J〕．中華風濕病學雜志，2012; 16(8): 545-8.

6范文斌，黃思霞，李云鵬，等.腫瘤壞死因子拮抗劑對炎性關節(jié)病血脂的影響及作用機制〔J〕．中華風濕病學雜志，2012; 16(4): 276-8.

〔2014-10-16修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

基金項目:江蘇省自然科學基金資助項目(BK2014775-3)

〔文章編號〕1005-9202(2015)20-5887-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 103

〔文獻標識碼〕A

〔中圖分類號〕R593. 22

第一作者:邵平(1979-)，男，主治醫(yī)師，主要從事風濕免疫疾病臨床研究。