張海容

（浙江省寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江 寧波 315800）

·臨床論著·

電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療對(duì)晚期肺癌患者生存時(shí)間及血清學(xué)指標(biāo)的影響

張海容

（浙江省寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江 寧波 315800）

目的分析電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療對(duì)晚期肺癌患者生存時(shí)間以及血清學(xué)指標(biāo)的影響。方法選擇2011年7月-2012年7月在該院接受住院治療的晚期肺癌患者86例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法將所有入組患者分為觀察組（43例）接受電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療，對(duì)照組（43例）接受單純?nèi)砘?，比較兩組患者的血清腫瘤標(biāo)記物水平、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）含量、T細(xì)胞亞群水平及生存時(shí)間等差異。結(jié)果①觀察組患者接受治療后血清CEA、NSE、CYFRA21-1及CA199等腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.05）；②觀察組患者接受治療后血清MMP-2、MMP-9及CD8+水平低于對(duì)照組，CD4+和CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；③觀察組患者接受治療后1年生存率高于對(duì)照組，平均生存期及中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療可以有效降低晚期肺癌患者血清腫瘤指標(biāo)及血管生成因子水平，提升全身免疫功能及生存時(shí)間。

晚期肺癌；電子支氣管鏡；介入冷凍治療；生存時(shí)間

肺癌屬于臨床常見惡性腫瘤，早期臨床癥狀不明顯不易發(fā)現(xiàn)，不少患者至晚期才確診，錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。全身化療是晚期肺癌患者的主要治療手段，可以有效殺滅腫瘤細(xì)胞以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但是存在較多的副作用、患者承受巨大痛苦。介入冷凍治療為近年出現(xiàn)的腫瘤患者非手術(shù)治療手段，其治療機(jī)制為通過冷凍引起組織細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)冰結(jié)晶形成，導(dǎo)致細(xì)胞脫水、胞內(nèi)電解質(zhì)改變、膜脂蛋白變性、腫瘤細(xì)胞死亡[2-3]。同時(shí)冷凍可以導(dǎo)致血管痙攣及血管內(nèi)皮受損、腫瘤局部血液循環(huán)受阻，導(dǎo)致腫瘤組織缺血、腫瘤細(xì)胞死亡。本次研究主要分析電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療對(duì)晚期肺癌患者生存時(shí)間以及血清學(xué)指標(biāo)的影響。具體匯報(bào)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇于2011年7月-2012年7月在本院接受住院治療的晚期肺癌患者86例作為研究對(duì)象，均經(jīng)臨床病理證實(shí)，按照隨機(jī)數(shù)表法將所有入組患者分為觀察組及對(duì)照組，每組各43例。觀察組患者接受電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療。其中，男性24例，女性19例；年齡57～76歲，平均（65.92±9.83）歲；非小細(xì)胞癌35例，小細(xì)胞癌8例；對(duì)照組患者接受單純?nèi)砘煛Ｆ渲?，男?3例，女性20例；年齡54～77歲，平均（64.68±9.36）歲；非小細(xì)胞癌34例，小細(xì)胞癌9例。兩組患者的基線資料包括性別、年齡及腫瘤類型等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受全身化療，非小細(xì)胞癌患者采用NP方案：諾維本25 mg/m2，第1、8天靜脈注射，順鉑40 mg靜脈注射3 d。小細(xì)胞癌患者采用CE方案：卡鉑400 mg第1天靜脈注射，第1～5天足葉乙苷100 mg靜脈注射，以28 d為1個(gè)治療周期。觀察組患者在全身化療基礎(chǔ)進(jìn)行電子支氣管鏡下介入冷凍治療，具體如下：首先行電子支氣管鏡檢查以了解腫瘤生長(zhǎng)部位、大小、支氣管阻塞程度，術(shù)前禁食4 h，采用2%的利多卡因進(jìn)行霧化吸入麻醉。患者入室后連接心電圖、血氧飽和度及無(wú)創(chuàng)血壓，采用K300冷凍治療機(jī)進(jìn)行冷凍，酒精消毒后經(jīng)支氣管鏡工作通道將金屬探頭插入瘤體病灶內(nèi)，控制開關(guān)2 min后發(fā)現(xiàn)瘤體發(fā)白脫水，隨后停止冷凍讓其自然融化，3～4 min后完成1次冷凍融循環(huán)。對(duì)于較大瘤體可以選擇多方位冷凍，若過程中出現(xiàn)出血可以采用APC進(jìn)行止血。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清腫瘤標(biāo)記物水平兩組患者接受不同治療前后抽取外周靜脈血，采用法國(guó)Cis公司生產(chǎn)的放免試劑盒測(cè)定癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇酶（neurone specific enolase,NSE）、細(xì)胞角質(zhì)素片斷抗原（CYFRA21-1）及糖鏈抗原19-9（CA199）水平。

1.3.2 血清基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）含量及T細(xì)胞亞群水平患者接受不同治療后抽取外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA法）測(cè)定MMP-2及MMP-9水平，采用流式細(xì)胞儀測(cè)定T細(xì)胞亞群水平，包括CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。

1.3.3 生存時(shí)間兩組患者接受治療后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，判斷治療后1年生存率，平均生存期及中位生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、治療前后比較采用兩配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)記物水平

觀察組患者接受電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療后，血清CEA、NSE、CYFRA21-1及CA199等腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.05），具體見表1。

2.2 血清MMP含量及T細(xì)胞亞群水平

觀察組患者接受電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療后，血清MMP-2、MMP-9及CD8+水平低于對(duì)照組，CD4+和CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組（P＜0.05），具體見表2。

2.3 生存時(shí)間

觀察組患者接受電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療后，1年生存率高于對(duì)照組，平均生存期及中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05），具體見表3。

表1 兩組患者接受不同治療前后的血清腫瘤標(biāo)記物水平比較（ng/ml±s）

表1 兩組患者接受不同治療前后的血清腫瘤標(biāo)記物水平比較（ng/ml±s）

組別CEANSECYFRA21-1CA199治療前治療前治療前治療前治療后觀察組95.38±9.6222.73±3.7287.63±7.3327.69±4.0737.27±5.829.73±0.7650.09±5.8232.66±3.74對(duì)照組94.17±9.8755.09±6.8186.29±7.6558.15±8.6238.16±6.9320.73±1.8551.33±6.5650.72±4.62 t值0.3827.2930.2198.1420.3099.3840.1666.385 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05治療后治療后治療后

表2 兩組患者接受不同治療后的血清血清MMP含量及T細(xì)胞亞群水平比較（±s）

表2 兩組患者接受不同治療后的血清血清MMP含量及T細(xì)胞亞群水平比較（±s）

組別MMP-2/（ng/L）MMP-9/（ng/L）CD4+CD8+CD4+/CD8+觀察組34.28±4.3335.28±5.020.49±0.050.21±0.041.65±0.20對(duì)照組75.09±7.3877.37±8.130.40±0.060.29±0.071.42±0.16 t值6.4925.2944.1834.5635.092 P＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表3 兩組患者接受不同治療后的生存時(shí)間比較

3 討論

肺癌為我國(guó)常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率均呈逐年上升的趨勢(shì)，晚期肺癌患者更是錯(cuò)失了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，多采用全身化療來(lái)延長(zhǎng)生命并提高生活質(zhì)量。全身化療可以在短期內(nèi)取得確切治療效果，但在化療過程中正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞一同被消滅，導(dǎo)致各類副作用發(fā)生、患者免疫功能下降、骨髓抑制及消化系統(tǒng)功能障礙[4]。鑒于單純?nèi)砘煷嬖诘木窒扌裕尤肓硪环N非手術(shù)治療方式進(jìn)行聯(lián)合治療有望在提升治療效果的前提下，減輕患者的痛苦。經(jīng)支氣管鏡下介入冷凍治療是中晚期肺癌的重要治療手段，應(yīng)用此技術(shù)對(duì)患者進(jìn)行合理治療有望一定程度上延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間并減輕治療痛苦[5-6]。

血清腫瘤標(biāo)志物為腫瘤組織及細(xì)胞內(nèi)由于癌基因異常表達(dá)所產(chǎn)生的抗原及活性物質(zhì)，可以有效反映腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程。CEA為一類糖蛋白，正常人體中血清水平極低，在診斷內(nèi)胚層惡性腫瘤、肺腺癌中陽(yáng)性率極高[7]。NSE是一種糖裂解酶，存在于人體神經(jīng)組織中，是小細(xì)胞肺癌的特異性敏感指標(biāo)，可以用于小細(xì)胞肺癌患者的治療反應(yīng)，一般患者有效治療后NSE水平可迅速下降。CYFRA21-1為一類可溶性酸性多肽，主要分布于上皮腫瘤細(xì)胞的胞漿內(nèi)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞死亡時(shí)細(xì)胞角蛋白大量降解，溶解片段釋放入血導(dǎo)致血清CYFRA21-1水平升高[8]。CA199主要由唾液糖脂及唾液糖蛋白組成，屬于非特異性腫瘤相關(guān)抗原，在多種上皮類惡性腫瘤血清中可見增高，晚期肺癌患者陽(yáng)性率高[9]。上述研究中對(duì)兩組患者的血清腫瘤指標(biāo)水平，結(jié)果顯示：觀察組患者接受治療后血清CEA、NSE、CYFRA21-1及CA199等腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.05），提示電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療在治療晚期肺癌中具有切實(shí)療效，可以顯著降低一系列腫瘤相關(guān)指標(biāo)。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）屬于內(nèi)切蛋白酶家族，其中，MMP-2及MMP-9是其主要亞型。MMP-2及MMP-9的激活狀態(tài)可以降解Ⅳ型膠原、彈性蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分。在肺癌患者中，MMP-2及MMP-9被大量激活并降解腫瘤細(xì)胞基底膜、突破基質(zhì)屏障后促使腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生[10]。MMP是惡性腫瘤的重要侵襲能力指標(biāo)之一，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中其血清水平會(huì)隨之改變，故目前較多臨床研究將其作用判斷及指導(dǎo)治療方案的客觀指標(biāo)之一[11]。上述研究結(jié)果顯示：觀察組患者接受治療后血清MMP-2、MMP-9水平低于對(duì)照組（P＜0.05），提示電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療可以有效降低晚期肺癌患者的腫瘤侵襲性?；颊叩娜砻庖吖δ軤顟B(tài)對(duì)于疾病的走向及轉(zhuǎn)歸中均發(fā)揮重要作用，晚期肺癌患者本身免疫功能降低，經(jīng)全身化療后免疫系統(tǒng)進(jìn)一步受到攻擊，成為后期腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的隱患[12-13]。上述研究結(jié)果顯示：觀察組患者接受治療后血清CD8+水平低于對(duì)照組，CD4+及CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組（P＜0.05），提示電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療可以一定程度上優(yōu)化患者的全身免疫狀態(tài)，對(duì)于患者的自身防御能力提升有益。

對(duì)于晚期惡性腫瘤患者而言，所有的治療目的均為延長(zhǎng)有質(zhì)量的生存時(shí)間，上述研究顯示觀察組患者接受治療后1年生存率高于對(duì)照組，平均生存期及中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05），提示電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療具有確切的臨床治療效果。綜上所述，得出以下結(jié)論：電子支氣管鏡下介入冷凍治療聯(lián)合全身化療可以有效降低晚期肺癌患者血清腫瘤指標(biāo)及血管生成因子水平，提升全身免疫功能及生存時(shí)間，值得在日后臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用。

[1]DU RAND IA,BARBER PV,GOLDRING J,et al.Summary of the british thoracic society guidelines for advanced diagnostic and therapeutic flexible bronchoscopy in adults[J].Thorax,2011,66 (11):1014-1015.

[2]GOMPELMANN D,EBERHARDT R,HERTHFJ.Advanced malignant lung disease:what the specialist can offer[J].Respiration,2011,82(2):111-123.

[3]OKI M,SAKA H,ANDO M,et al.Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspirationandendobronchialultrasound-guided transbronchial needle aspiration:Are two better than one in mediastinal staging of non-small celllung cancer[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2014,148(4):1169-1177.

[4]KANEKO M.Changes and current state of diagnosis of lung cancer after development of the flexible bronchofiberscope[J].Jpn J Clin Oncol,2010,40(9):838-845.

[5]NASIR BS,BRYANT AS,MINNICH DJ,et al.The efficacy of restaging endobronchial ultrasound in patients with non-small cell lung cancer after preoperative therapy[J].Ann Thorac Surg,2014, 98(3):1008-1012.

[6]陳樂蓉,陳中書,鄒祿如,等.經(jīng)支氣管鏡介入冷凍加注藥治療支氣管結(jié)核療效觀察[J].中國(guó)內(nèi)鏡雜志,2013,19(9):986-987.

[7]AGAIMY A,KOCH M,LELL M,et al.SMARCB1(INI1)-deficient sinonasal basaloid carcinoma:a novel member of the expanding family of SMARCB1-deficient neoplasms[J].Am J Surg Pathol,2014,38(9):1274-1281.

[8]NENSA F,STATTAUS J,MORGAN B,et al.Dynamic contrast-enhanced MRI parameters as biomarkers for the effect of vatalanib in patients with non-small-cell lung cancer[J].Future Oncol,2014,10(5):823-833.

[9]WIELPüTZ MO,HEUBEL CP,HERTH FJ,et al.Radiological diagnosis in lung disease:factoring treatment options into the choice of diagnostic modality[J].Dtsch Arztebl Int,2014,111 (11):181-187.

[10]馮華松,孟激光,聶舟山.經(jīng)支氣管鏡冷凍治療中央型肺癌所致的氣道腔內(nèi)梗阻[J].海軍總醫(yī)院學(xué)報(bào),2010,23(2):70-72.

[11]鄧美玉,張令暉,王光輝,等.低分子肝素鈣對(duì)晚期肺癌生存時(shí)間的影響[J].臨床肺科雜志,2012,17(12):2235-2237.

[12]HOHENFORST-SCHMIDT W,ZAROGOULIDIS P,VOGL T,et al.Cone beam computertomography(CBCT)in interventional chest medicine-high feasibility for endobronchial realtime navigation[J]. J Cancer,2014,5(3):231-241.

[13]GORDIC S,MORSBACH F,SCHMIDT B,et al.Ultralow-dose chest computed tomography for pulmonary nodule detection:first performance evaluation of single energy scanning with spectral shaping[J].Invest Radiol,2014,49(7):465-473.

Observation of advanced lung cancer patients with endobronchial tuberculosis treated by endoscopic interventional and systemic chemotherapy on survival time and serological indicator

Hai-rong ZHANG
(Department of Respiratory Diseases,Beilun People's Hospital,Ningbo, Zhejiang 315800,P.R.China)

【Objective】To observe the influence factors of advanced lung cancer patients with endobronchial tuberculosis treated by endoscopic interventional and systemic chemotherapy on survival time and serological indicator.【Methods】86 cases of advanced lung cancer patients from July 2011 to July 2012 in our hospital,according to stochastic indicator method divided into observation group(43 cases)received endobronchial tuberculosis treated by endoscopic interventional and systemic chemotherapy,control group(43 cases)received pure systemic chemotherapy, compared serum tumor markers,MMP,content and level of T cell subgroup,survival time.【Results】Observation group patients'serum CEA,CA199,NSE,CYFRA21-1 levels were significantly lower than control group patients (P＜0.05);Observation group patients'serum levels of MMP-2,MMP-9,CD8+levels were lower than control group, CD4+,CD4+/CD8+levels were higher than control group(P＜0.05);Observation group patients'1 year survival rate was higher than control group after treatment,average survival period and the median survival time were significantly longer than control group(P＜0.05).【Conclusion】Endoscopic interventional treatment combined with systemic chemotherapy can effectively reduce advanced lung cancer patients'angiogenesis factor levels and serum tumor marker,improve body immune function and survival time.

advanced lung cancer;electronic bronchoscope;interventional cryotherapy;survival time

R734.2

A

1005-8982（2015）31-0062-04

2015-04-06