姚路斌，洪波

（江蘇無錫市第二人民醫(yī)院普外科，江蘇 無錫 214002）

·臨床論著·

進(jìn)展期胃癌術(shù)后早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療的療效

姚路斌，洪波

（江蘇無錫市第二人民醫(yī)院普外科，江蘇 無錫 214002）

目的分析進(jìn)展期胃癌術(shù)后早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療對(duì)生存情況及血清腫瘤標(biāo)志物含量的影響。方法選擇在該院接受手術(shù)治療的進(jìn)展期胃癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為接受術(shù)后單純?nèi)砘煹膶?duì)照組、術(shù)后接受早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療的觀察組患者，比較兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）水平以及遠(yuǎn)期生存情況。結(jié)果觀察組患者接受治療后的血清癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原19-9（CA19-9）水平均明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.05）。觀察組患者接受治療后的血清VEGF、MMP-2與MMP-9水平均明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.05）。觀察組患者接受治療后的2年復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，術(shù)后遠(yuǎn)期生存率高于對(duì)照組患者（P＜0.05）。結(jié)論早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療有助于減少進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者的血清腫瘤標(biāo)志物、VEGF及MMP水平，降低腫瘤惡性程度，延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存時(shí)間。

進(jìn)展期胃癌；循環(huán)式腹腔熱灌注化療；腫瘤標(biāo)志物

進(jìn)展期胃癌在臨床中較為常見，手術(shù)切除病灶并行淋巴結(jié)清掃為最佳治療方式，術(shù)后多行輔助性全身化療以殺滅殘留癌細(xì)胞。胃為腹腔臟器，進(jìn)展期胃癌患者腹腔內(nèi)多存在脫落腫瘤細(xì)胞，常規(guī)全身化療藥物濃度至腹腔時(shí)已較低、難以徹底殺滅腹腔腫瘤細(xì)胞阻礙其腹腔種植轉(zhuǎn)移，故目前進(jìn)展期胃癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[1]。循環(huán)式腹腔熱灌注化療為胃腸道惡性腫瘤常用的治療方式，聯(lián)合熱療及化療，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的通透性及藥物敏感性，加上術(shù)后可連續(xù)進(jìn)行多次灌注治療，顯著增加了治療有效性[2]。本次研究主要分析進(jìn)展期胃癌術(shù)后早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療對(duì)生存情況及血清腫瘤標(biāo)志物含量的影響。具體匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年10月-2010年9月在本院接受手術(shù)治療的進(jìn)展期胃癌患者104例作為研究對(duì)象，均經(jīng)病理確診，排除伴明顯心肺肝腎等重要臟器功能障礙的患者，所有入組患者及家屬在了解研究過程后均簽署知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)表法將所有患者分為：接受單純術(shù)后全身化療的對(duì)照組、接受術(shù)后早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療的觀察組，每組各52例。觀察組患者中，男性28例，女性24例；年齡47～76歲，平均（68.35±8.23）歲。對(duì)照組患者中，男性27例，女性25例；年齡48～78歲，平均（67.13±7.27）歲。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者術(shù)后2周開始單純?nèi)砘?，方案為?天紫杉醇135 mg/m2靜脈滴注，第1～5天順鉑20 mg/m2靜脈滴注，第1～5天替加氟1.0 g靜脈滴注。每4周重復(fù)1次，共計(jì)6個(gè)周期。觀察組患者接受術(shù)后早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療，全身化療方案同對(duì)照組，循環(huán)式腹腔熱灌注化療方法如下：選擇RHL-2000B型熱灌注化療機(jī)及相應(yīng)一次性醫(yī)療專用循環(huán)管路，在胃癌根治術(shù)中于結(jié)腸旁溝、脾臟膈面積脾窩處各放1根硅膠熱灌注導(dǎo)管（內(nèi)徑8 mm，外徑10 mm，前端有多側(cè)孔），另于上腹壁下置1導(dǎo)管臍旁引出。于術(shù)后第1～2天開始循環(huán)式腹腔熱灌注化療，1次/d，每次90 min，連續(xù)4 d。第1、4天：奧沙利鉑100 mg/m2、0.9%氯化鈉溶液3 000 ml制成腹腔熱灌注液；第2、3天：氟尿嘧啶0.75 g、0.9%氯化鈉溶液3 000 ml制成腹腔熱灌注液。每天在灌注液中均加入地塞米松10 mg，2%利多卡因10 ml減輕患者的腹膜反應(yīng)，灌注機(jī)循環(huán)泵啟動(dòng)并加熱至38℃時(shí)，將循環(huán)管路連接腹部各引流管，將熱灌注液循環(huán)式灌入腹腔。繼續(xù)降溫將溫度維持在41～43℃并持續(xù)90 min。灌注過程中注意患者的生命體征穩(wěn)定，根據(jù)實(shí)時(shí)情況及時(shí)調(diào)節(jié)灌注機(jī)，給予患者肌肉注射鹽酸哌替啶及地西泮以提高其耐受性。灌注結(jié)束時(shí)放出腹腔內(nèi)灌注液，保留1 000 ml在其中。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清腫瘤標(biāo)志物兩組患者接受不同治療前及治療后4及8周，抽取患者外周新鮮血液5 ml，將血液標(biāo)本4 000 r/min離心5 min后，取上清測(cè)定癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）等腫瘤標(biāo)志物水平。

1.3.2 血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）水平兩組患者接受不同治療前后，抽取患者外周新鮮血液5 ml，測(cè)定血清VEGF與MMP水平。

1.3.3 生存情況兩組患者接受不同治療后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，記錄2年內(nèi)胃癌復(fù)發(fā)率、1、3及5年生存率等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物

治療前兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組患者接受治療后的血清CEA及CA199水平均明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.05），見表1。

2.2 血清VEGF與MMP水平

治療前兩組患者的血清VEGF與MMP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組患者接受治療后的血清VEGF、MMP-2與MMP-9水平均明顯低于對(duì)照組患者（P＜0.05），見表2。

2.3 生存情況

觀察組患者接受治療后的2年復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，術(shù)后遠(yuǎn)期生存率高于對(duì)照組患者（P＜0.05），見表3。

表1 兩組患者接受不同治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表1 兩組患者接受不同治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

組別CEA/（μg/L）CA199/（u/ml）治療前治療后4周治療前治療后4周治療后8周觀察組55.82±9.617.83±0.823.29±0.51126.09±32.1730.82±6.0318.23±2.15治療后8周對(duì)照組54.37±9.3734.91±7.6218.77±5.32125.66±31.1591.71±11.5540.67±6.82 t值0.378.279.290.678.836.89 P值0.7050.0020.0010.5490.0030.005

表2 兩組患者接受不同治療前后的血清VEGF與MMP水平比較（±s）

表2 兩組患者接受不同治療前后的血清VEGF與MMP水平比較（±s）

組別治療前治療后VEGF/（pg/ml）MMP-2/（ng/L）VEGF/（pg/ml）MMP-2/（ng/L）MMP-9/（ng/L）觀察組123.92±21.05126.54±11.13127.28±11.7289.21±8.3334.48±4.3435.42±5.06 MMP-9/（ng/L）對(duì)照組126.27±19.73128.04±12.56129.17±13.33173.28±32.6175.12±7.2677.33±8.15 t值0.390.280.309.836.387.63 P值0.7190.8020.7830.0010.0050.003

表3 兩組患者接受不同治療后的生存情況比較

3 討論

胃癌在臨床中十分常見，患者之前多有胃炎或胃潰瘍等慢性胃疾病，故對(duì)于病情進(jìn)展缺乏警惕性，至臨床確診癌癥時(shí)多已進(jìn)展至中晚期。進(jìn)展期胃癌腹腔種植引起的局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高，其機(jī)制可能與腹腔游離癌細(xì)胞、腹膜及腹腔臟器術(shù)中損傷、術(shù)中麻醉導(dǎo)致患者的應(yīng)激狀態(tài)及免疫力低下等相關(guān)，顯著降低患者的5年生存率，而單純的根治性手術(shù)對(duì)于腹腔種植難以起到滿意的療效[3]。手術(shù)治療后的進(jìn)展期胃癌患者常規(guī)接受輔助性全身化療以鞏固手術(shù)效果，但是全身用藥后化療藥物至腹腔時(shí)的濃度較低，對(duì)于針對(duì)性殺滅腹腔腫瘤細(xì)胞的能力較低、效果較差，對(duì)于遏制腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的效果并不理想。故對(duì)于進(jìn)展期胃癌的治療，除了根治性手術(shù)及手術(shù)前后的輔助化療外，殺滅術(shù)前已經(jīng)游離存在或者術(shù)中脫落的腹腔腫瘤細(xì)胞及殘留的微小轉(zhuǎn)移病灶是改善患者預(yù)后的治療關(guān)鍵[4]。

隨著近年來循環(huán)式腹腔熱灌注化療設(shè)備及治療方式的不斷進(jìn)步，其在進(jìn)展期胃癌術(shù)后早期應(yīng)用以預(yù)防術(shù)后早期復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為新的治療模式，除了具有CHPPC的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)協(xié)同熱療及化療，有望徹底改變患者的治療結(jié)局[5]。腹腔熱灌注化療預(yù)防術(shù)后腹腔轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機(jī)制可能如下：①恒溫?zé)峁嘧ⅲ?2～44℃的熱效應(yīng)可以破壞癌細(xì)胞染色體、釋放溶酶菌，起到直接破壞腫瘤細(xì)胞、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞膜通透性的作用、利于化療藥物的滲透及吸收，提高化療敏感性[6]；②大量循環(huán)灌注：3 000 ml左右的大量灌注液與灌注引流管連接形成腹腔內(nèi)外的循環(huán)灌注模式，對(duì)患者腹腔殘留癌細(xì)胞起到稀釋作用，并沖刷未來得及著床的癌細(xì)胞并將其帶出腹腔，最大程度的減少癌細(xì)胞在腹腔表面的種植幾率；③多次灌注：熱灌注治療可能因治療次數(shù)少而受到影響，但是本系統(tǒng)中通過預(yù)置灌注引流管并在腹腔內(nèi)放置防粘連藥物，可以在術(shù)后第1天開始灌注化療并連續(xù)進(jìn)行4次，灌注引流管交叉放置于腹腔各個(gè)部位，充分保證了灌注液與腹腔組織充分接觸[7]；④熱灌注化療液經(jīng)腹膜吸收后通過門靜脈入肝，可以清除門靜脈內(nèi)的癌細(xì)胞并防止腫瘤肝轉(zhuǎn)移。

在胃腸道腫瘤的輔助診斷中，CEA及CA199均為常見腫瘤標(biāo)志物。本次研究對(duì)患者血清CEA、CA199的水平進(jìn)行了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示兩組患者治療前血清CEA、CA199水平均較高，在治療后其水平有不同程度降低，但是觀察組患者在接受術(shù)后早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療后的血清CEA、CA199水平顯著降低。提示CHPP可以較快的下調(diào)血清CEA、CA199的表達(dá)，在一定程度上改善患者的預(yù)后。

惡性腫瘤的侵襲能力主要與其誘導(dǎo)血管再生及降解細(xì)胞外基質(zhì)能力相關(guān)，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）可特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、直接參與腫瘤血管的形成[8]?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是腫瘤細(xì)胞分泌的一類鋅離子依賴蛋白酶，可以降解所有細(xì)胞外基質(zhì)成分，MMP-2及MMP-9是其最主要的2種亞型，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞外基質(zhì)與腫瘤產(chǎn)生協(xié)同作用，加重ECM破壞及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者接受治療后的血清VEGF與MMP-2、MMP-9水平均明顯低于對(duì)照組患者?？梢娦g(shù)后熱灌注化療聯(lián)合全身化療可以顯著殺滅殘留腫瘤細(xì)胞、降低其細(xì)胞活性，減少腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力、最終改善治療結(jié)局。

本次研究中對(duì)進(jìn)展期胃癌術(shù)后接受不同治療的患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組患者接受治療后的2年復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，術(shù)后遠(yuǎn)期生存率高于對(duì)照組患者。可見對(duì)進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后除了全身化療之外，早期進(jìn)行腹腔熱灌注化療有助于殺滅腹腔殘留癌細(xì)胞、降低術(shù)后早期腹腔種植轉(zhuǎn)移的可能性，最終有效降低了患者的治療后腫瘤復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)患者的術(shù)后生存時(shí)間。

綜上所述，早期循環(huán)式腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療有助于減少進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者的血清腫瘤標(biāo)志物、VEGF及MMP水平，降低腫瘤惡性程度，延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存時(shí)間，值得在日后臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用。

[1]RUDLOFF U,LANGAN RC,MULLINAX JE,et al.Impact of maximal cytoreductive surgery plus regional heated intraperitoneal chemotherapy(HIPEC)on outcome of patients with peritoneal carcinomatosis of gastric origin:results of the GYMSSA trial[J].J Surg Oncol,2014,110(3):275-284.

[2]SALADINO E,FLERES F,MAZZEO C,et al.The role of prophylactic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the management of serosal involved gastric cancer[J].Anticancer Res, 2014,34(4):2019-222.

[3]詹宏杰,梁寒,王寶貴.60例進(jìn)展期胃癌術(shù)中腹腔熱灌注化療的臨床觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床,2010,37(4):229-231.

[4]GRAZIOSI L,MARINO E,DONINI A.Reply to"Peritoneal carcinomatosis in patients with gastric cancer and the role for surgical resection,cytoreductive surgery,and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy"[J].Am J Surg,2014,208(1):158-159.

[5]高麗珍,高峨嵋,白云飛.胃腸腫瘤根治術(shù)后腹腔熱灌注化療結(jié)合高頻熱療序貫靜脈化療與單純靜脈化療的對(duì)比研究[J].腫瘤, 2012,32(1):65-67.

[6]ROVIELLO F,CARUSO S,NERI A,et al.Treatment and prevention of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer by cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy: overview and rationale[J].Eur J Surg Oncol,2013,39(12):1309-1316.

[7]KIM KW,CHOW O,PARIKH K,et al.Peritoneal carcinomatosis in patients with gastric cancer,and the role for surgical resection,cytoreductivesurgery,andhyperthermicintraperitoneal chemotherapy[J].Am J Surg,2014,207(1):78-83.

[8]HASEGAWA H,FUJITANI K,NAKAZURU S,et al.Optimal treatmentch angecriteriaforadvancedgastriccancerwith non-measurableperitonealmetastasis:symptom/tumormarker-based versus CT-based[J].Anticancer Res,2014,34(9):5169-5174.

Observation of postoperative early cyclic intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with systemic chemotherapy on advanced gastric cancer patients

Lu-bin YAO,Bo HONG
(Department of General Surgery,the Second People's Hospital,Wuxi,Jiangsu 214002,P.R.China)

【Objective】To analyze the efficacy of postoperative early cyclic intraperitoneal hyperthermic perfusion combined systemic chemotherapy on survival condition and serum tumor markers of advanced gastric cancer patients.【Methods】Advanced gastric cancer patients received surgery treatment in our hospital were chose for study and randomly divided into control group received postoperative systemic chemotherapy,observation group received postoperative early cyclic intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with systemic chemotherapy.Then serum tumor markers,VEGF,MMPS levels and long-term survival situation were compared.【Results】Serum CEA, CA19-9 levels of observation group patients after treatment were significantly lower than control group(P＜0.05). Serum VEGF,MMP-2 and MMP-9 levels of observation group patients after treatment were significantly lower than control group(P＜0.05).2 years recurrence rate of observation group patients was lower than control group;postoperative long-term survival rate was higher than control group(P＜0.05).【Conclusion】Early cyclic intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with systemic chemotherapy is helpful to reduce serum tumor markers VEGF and MMPS levels of advanced gastric cancer patients,reduce tumor malignant degree,prolong the long-term survival time.

advanced gastric cancer;continuous hyperthermia peritoneal perfusion chemotherapy;tumor markers

R735.2

A

1005-8982（2015）31-0058-04

2015-05-17