戚文威，劉彤，許綱，李立豐，梁英姿，葉嵐，李廣平

纈沙坦與氟伐他汀對(duì)高血壓合并心房顫動(dòng)上游防治策略的研究設(shè)計(jì)*

戚文威，劉彤，許綱，李立豐，梁英姿，葉嵐，李廣平

目的： 探討纈沙坦和（或）氟伐他汀是否可以降低高血壓合并非永久性心房顫動(dòng)（房顫）患者的房顫復(fù)發(fā)率，延緩非永久性房顫進(jìn)展為永久性房顫。

心房顫動(dòng)；氟伐他??；纈沙坦；7天動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)；隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

Methods: Our research has been named as VF-HT-AF study, which is a multicenter, randomized, open-label, fourarm parallel group study with the comparative evaluation of valsartan and fluvastatin as upstream treatment in patients with hypertension combining non-permanent AF. The primary endpoints are to study the prognosis rate from paroxysmal AF to persistent AF, and to study the prognosis rate from non-permanent AF to permanent AF during the observation period. The secondary endpoints include: myocardial infarction (MI), heart failure (NYHA III or IV ), cardiac shock, severe bleeding which needs admission, malignant ventricular arrhythmia, revascularization therapy (CABG/PCI), radiofrequency catheter ablation of AF, stroke, cardiac death, all cause mortality and AF recurrence. A total of 1879 patients will be investigated from 15 medical centers nationwide to obtain the relevant information.

Conclusion: This is the first clinical trial for evaluating the impact of valsartan and/or fluvastatin in treating the

patients with hypertension combining non-permanent AF in China, it will provide the upstream therapeutic experience for clinical practice.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:251.)

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床實(shí)踐中最常見的心律失常，也是導(dǎo)致腦卒中和死亡的主要危險(xiǎn)因素[1]，在高血壓患者中尤為明顯[2]，而高血壓也是房顫的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素。歐美有研究顯示，傳統(tǒng)抗心律失常藥物雖然具有明確的抗心律失常作用，但卻不能改善房顫患者的預(yù)后[3]，甚至?xí)黾踊颊叩牟涣际录l(fā)生率和死亡率[4]。

近來(lái)有學(xué)者提出了房顫上游治療的概念[5]，旨在對(duì)存在房顫高發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)人群和非永久性房顫患者進(jìn)行“上游干預(yù)”，從抗心律失常藥物外的其他藥物的抗心律失常作用角度，防控房顫危險(xiǎn)因素，如抗高血壓、抗炎癥、抗氧化、抗心房纖維化和預(yù)防心房電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)等作用，發(fā)揮房顫綜合防治作用。其中腎素血管緊張素系統(tǒng)是心房重構(gòu)的重要治療靶點(diǎn)，有研究顯示，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）可以抑制陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫的復(fù)發(fā)，但證據(jù)并不充足[6,7]；作為冠心病二級(jí)預(yù)防的他汀類藥物，可以降低炎癥因子，保護(hù)血管內(nèi)皮功能和發(fā)揮抗炎癥作用，也被假設(shè)能夠?yàn)榉啃孕穆墒С?lái)獲益，但數(shù)據(jù)也并不一致[8-10]。目前，作者未見文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于纈沙坦聯(lián)合氟伐他汀對(duì)高血壓合并非永久性房顫上游綜合防治策略的多中心臨床試驗(yàn)。

本研究擬通過(guò)多中心臨床試驗(yàn)觀察纈沙坦和氟伐他汀以及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)高血壓合并非永久性房顫的影響，探討相對(duì)于傳統(tǒng)降壓藥物二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB），纈沙坦、氟伐他汀以及兩者聯(lián)合應(yīng)用是否可以減少高血壓合并非永久性房顫患者中陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫的發(fā)作，預(yù)防非永久性房顫進(jìn)展到永久性房顫。

1 設(shè)計(jì)與方法

本研究采用多中心、隨機(jī)開放、平行分組試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

1.1 倫理學(xué)原則和注冊(cè)

臨床試驗(yàn)遵循赫爾辛基宣言，并獲得天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)（IEC）批準(zhǔn)（臨審[2012]第27號(hào)）。在進(jìn)行此研究前，研究方案、知情同意書、病例報(bào)告表等資料均須提交IEC審查。在研究開始前須得到IEC簽署的書面同意，研究者需獲得每一位研究對(duì)象的書面知情同意。本研究已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心進(jìn)行注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)：ChiCTRTRC-12002642。

1.2 病例選擇

入選標(biāo)準(zhǔn)：①高血壓，即血壓≥140/90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）且＜180/110 mmHg，或正在服用降壓藥；②非永久性房顫，持續(xù)時(shí)間＜1年，且入選時(shí)可自行或經(jīng)治療轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律者；③未口服ARB和（或）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、他汀類藥物2周以上者，或正在口服以上藥物，能接受停用2周以上清洗期者；④年齡25～79歲，性別不限；⑤簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)性房顫1年以上或不能提供入選時(shí)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的證據(jù)；②造影證實(shí)的嚴(yán)重左主干病變；③存在Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)心力衰竭；④急性心肌梗死；⑤具有外科/介入干預(yù)指征的心臟瓣膜病；⑥合并甲狀腺疾?。虎邍?yán)重肝腎功能損害；⑧控制不佳的不穩(wěn)定性心絞痛；⑨3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)腦卒中或一過(guò)性腦缺血發(fā)作；⑩可能導(dǎo)致治療依從性差的情況；患者已經(jīng)應(yīng)用其他ARB、 ACEI和（或）他汀類藥物而不能經(jīng)歷2周以上清洗期；患者存在高脂血癥且必須應(yīng)用他汀/貝特類治療（總膽固醇水平＞6.00 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇水平＞3.36 mmol/L）；13存在他汀類藥物和（或）ARB類藥物治療的禁忌證；妊娠或計(jì)劃妊娠的育齡女性。

1.3 隨機(jī)分組和治療方案

隨機(jī)分組：在明確診斷和入選條件并簽署知情同意書，經(jīng)過(guò)2周的清洗期或直接入選本研究以后，入選患者按照1:1:1:1的比例由獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)人員采用電腦軟件區(qū)組隨機(jī)分入4組：纈沙坦組、氟伐他汀+二氫吡啶類CCB組、纈沙坦+氟伐他汀組以及二氫吡啶類CCB組。

治療方案：纈沙坦初始劑量為80 mg，1次/日；氟伐他汀初始劑量為40 mg，1次/日，睡前服用；二氫吡啶類CCB劑量滿足降壓達(dá)標(biāo)（140/90 mmHg）

即可，只局限使用氨氯地平、硝苯地平和非洛地平。入組后4組的劑量可以根據(jù)患者的臨床情況酌情調(diào)整，但纈沙坦建議劑量不得小于80 mg和（或）氟伐他汀建議劑量不得小于40 mg，隨訪2年或直至研究終止。在觀察期內(nèi)使用的任何藥物均須在病例報(bào)告表中記錄。

1.4 實(shí)施步驟

研究對(duì)象篩選：所有入選者在入選時(shí)如果未口服ARB和（或）ACEI類藥物、他汀類藥物2周以上，可以直接入選本研究，并隨機(jī)分組進(jìn)行相應(yīng)治療；如果準(zhǔn)備入選者正在口服以上藥物且服用2周以上，則必須停用以上藥物2周進(jìn)行清洗后方可以隨機(jī)入選。清洗期內(nèi)可以應(yīng)用除ARB/ACEI以外的其他降壓藥物，并記錄患者日志。如果患者不能接受清洗期，則不能入選該研究。對(duì)擬納入的病例，事先診查病史、家族史、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)以及體格檢查，取得本人知情同意、簽署知情同意書后做相關(guān)檢查進(jìn)行鑒別診斷，符合入選條件且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)者，方可納入本研究。分中心需向中心報(bào)告，并由中心提供隨機(jī)分組號(hào)。

入組階段：納入試驗(yàn)后，填寫病例報(bào)告表，檢查并記錄超聲心動(dòng)圖、靜息心電圖、7天動(dòng)態(tài)心電圖（Holter）以及相關(guān)血常規(guī)、全血生化的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行打分，記錄合并用藥、不良事件、本次醫(yī)生建議處方，并預(yù)約下次復(fù)診隨訪時(shí)間。隨訪日期根據(jù)入組基線日期計(jì)算，如果錯(cuò)過(guò)了隨訪日期，以后應(yīng)堅(jiān)持按入組基線日期計(jì)算的隨訪計(jì)劃進(jìn)行隨訪，每次隨訪都不得超過(guò)預(yù)定隨訪日前后1周并且盡量在此時(shí)間內(nèi)完成臨床隨訪。

隨訪：隨訪2年期間每隔3個(gè)月復(fù)查血壓、靜息心電圖、NYHA心功能分級(jí)，回收患者日志，并記錄病情變化、合并用藥、不良事件及本次醫(yī)生建議處方，并預(yù)約下次復(fù)診隨訪時(shí)間；第6、12、24個(gè)月時(shí)復(fù)查7天Holter；第3、24個(gè)月時(shí)復(fù)查相關(guān)血常規(guī)、全血生化；第24個(gè)月時(shí)復(fù)查超聲心動(dòng)圖。圖1

1.5 研究終點(diǎn)

首要終點(diǎn)：觀察期間陣發(fā)性房顫進(jìn)展為持續(xù)性房顫，非永久性房顫進(jìn)展為永久性房顫。次要終點(diǎn)：房顫復(fù)發(fā)率、心肌梗死、Ⅲ～Ⅳ級(jí)心力衰竭，心原性休克、需要住院的嚴(yán)重出血、發(fā)生室性惡性心律失常、血運(yùn)重建治療、射頻消融治療、腦卒中、心原性死亡和全因死亡等。

圖1 研究流程圖

1.6 指標(biāo)定義

根據(jù)2012年美國(guó)心律學(xué)會(huì)（HRS）/歐洲心律協(xié)會(huì)（EHRA）/歐洲心律失常學(xué)會(huì)（ECAS）射頻消融專家共識(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，陣發(fā)性房顫不僅包括持續(xù)時(shí)間不超過(guò)7天的房顫，也包括48小時(shí)內(nèi)通過(guò)電轉(zhuǎn)復(fù)或藥物轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律的房顫；持續(xù)性房顫除包括持續(xù)時(shí)間超過(guò)7天的房顫外，如果房顫在48小時(shí)至7天內(nèi)通過(guò)電轉(zhuǎn)復(fù)或藥物轉(zhuǎn)復(fù)后恢復(fù)為竇性心律，也定義為持續(xù)性房顫；永久性房顫特指不能轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律者。

1.7 嚴(yán)重不良事件及處理

本研究的嚴(yán)重不良事件（SAE）指在任何劑量時(shí)發(fā)生的不可預(yù)見的以下臨床事件：死亡，危及生命，需住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間，導(dǎo)致持續(xù)或顯著的功能喪失。所有SAE的信息都應(yīng)收集并同時(shí)記錄在原始資料、病例報(bào)告表的不良事件表和專門的SAE報(bào)告表中。為確保研究對(duì)象安全，每一例SAE都應(yīng)該在獲知的同時(shí)立即采取必要的治療措施以保護(hù)研究對(duì)象安全，并在獲知其發(fā)生24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給課題承

擔(dān)單位主要研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)人。所有SAE信息及其跟蹤報(bào)告由課題承擔(dān)單位通報(bào)各臨床試驗(yàn)分中心倫理委員會(huì)和研究者。

1.8 病例數(shù)和統(tǒng)計(jì)分析

病例數(shù)：本研究的樣本量計(jì)算基于隨訪1年的J-RHYTHM Ⅱ研究結(jié)果[7]。相對(duì)于CCB組，ARB組持續(xù)性房顫的發(fā)病率低6.8%，為保證0.8的檢驗(yàn)效能和0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，至少需要1 404例患者，考慮到20%的失訪率，大約需要納入1 879例患者。

計(jì)算公式為優(yōu)效性設(shè)計(jì)公式：

注：N為樣本量，Zα和Zβ為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的臨界值，PC和PT分別為對(duì)照組和治療組的樣本率。

統(tǒng)計(jì)分析：采用全分析集進(jìn)行病例分布和基線資料等的比較，采用符合方案集進(jìn)行療效和安全性評(píng)價(jià)。計(jì)量資料根據(jù)數(shù)據(jù)分布的實(shí)際情況用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差，或中位數(shù)、四分位間距進(jìn)行描述，計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料用例數(shù)、百分?jǐn)?shù)進(jìn)行描述。

基線資料的均衡性分析：比較人口學(xué)資料和其他基線指標(biāo)，以衡量資料的均衡性。計(jì)量資料組間根據(jù)數(shù)據(jù)的分布情況，比較采用方差分析或Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。

療效及安全性分析：根據(jù)資料的性質(zhì)采用重復(fù)測(cè)量的方差分析或?qū)?shù)線性模型，用以分析不同時(shí)間點(diǎn)、不同組間的終點(diǎn)事件及相關(guān)指標(biāo)的發(fā)生率。另外，為了綜合考慮用藥、發(fā)病時(shí)間/生存時(shí)間、中心、基線指標(biāo)對(duì)療效的影響，可采用Cox多重線性回歸進(jìn)行多因素分析；若對(duì)各藥物組間持續(xù)性房顫、永久性房顫從治療到發(fā)病的時(shí)間/持續(xù)時(shí)間進(jìn)行比較，可采用Log-Rank檢驗(yàn)。

統(tǒng)計(jì)分析將采用SAS9.1和SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05將被認(rèn)為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并注重與專業(yè)意義相結(jié)合。

1.9 質(zhì)量控制

督導(dǎo)委員會(huì)：督導(dǎo)委員會(huì)的職責(zé)包括培訓(xùn)、訪視并監(jiān)督方案的執(zhí)行情況，其對(duì)分中心的入選進(jìn)行評(píng)估并不定期進(jìn)行電話和面對(duì)面訪視、監(jiān)查和反饋。

7天HOLTER診斷委員會(huì)：該委員會(huì)將在不知道患者具體信息的情況下對(duì)7天Holter進(jìn)行診斷，并對(duì)診斷結(jié)果負(fù)責(zé)。

安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)：安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)將對(duì)患者的安全監(jiān)測(cè)負(fù)責(zé)，如果不可預(yù)測(cè)的不良事件增多可以建議研究提前終止。

2 討論

目前已明確傳統(tǒng)的Ⅰ類抗心律失常藥物并不能提高患者的生存率[12]，由于其對(duì)導(dǎo)致房顫的病理生理基礎(chǔ)的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)沒有潛在的獲益，因此預(yù)防陣發(fā)性房顫進(jìn)展到持續(xù)性房顫難度較大[13]。開展房顫的上游防治具有重要意義，但目前的研究結(jié)果尚存爭(zhēng)議。未來(lái)研究需要通過(guò)抗心律失常藥物和射頻消融在特定人群中早期實(shí)現(xiàn)心率控制的最優(yōu)化。目前未見高血壓合并非永久性房顫的患者中采用氟伐他汀和纈沙坦進(jìn)行上游防治的數(shù)據(jù)。

2.1 氟伐他汀

近年來(lái)，有研究已將他汀類藥物作為抗心律失常和抗炎癥的潛在藥物[14]。Meta分析顯示，他汀類藥物可以顯著降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8,10,15]，可以作為具有房顫相關(guān)危險(xiǎn)因素患者的二級(jí)預(yù)防[16]。這些結(jié)果為他汀類藥物除降脂作用以外的獲益提供了證據(jù)[14]。氟伐他汀具有長(zhǎng)效性，DECREASE研究認(rèn)為當(dāng)患者在術(shù)后沒有口服藥物時(shí)，氟伐他汀可以起到“橋梁”的作用[17]。在臨床實(shí)踐中，氟伐他汀多用于非心臟手術(shù)之前[18]。并且有研究顯示，氟伐他汀在腎功能不全患者中可以降低心血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[19]，而房顫在腎功能患者中較普遍[20]。由于既往已有多項(xiàng)研究評(píng)價(jià)阿托伐他汀或瑞舒伐他汀對(duì)房顫的預(yù)防作用，而有關(guān)氟伐他汀的相關(guān)研究較少，因此，我們選擇了氟伐他汀作為研究藥物來(lái)探討對(duì)房顫患者的作用[8,10]。由于目前尚不明確他汀類藥物對(duì)房顫的預(yù)防作用是否與其降脂作用有關(guān)，且出于倫理學(xué)考慮，本研究排除了高脂血癥患者。

2.2 纈沙坦

VALUE研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫的發(fā)病率在纈沙坦組為1.35%，在氨氯地平組為1.97%（HR=0.68, 95% CI: 0.53～0.89）；和氨氯地平組相比，纈沙坦組房顫的發(fā)生率降低，高血壓患者中效果尤其明顯，對(duì)房顫具有一定的一級(jí)預(yù)防效果[2]。Val-HeFT研究顯示，在心衰患者中，與安慰劑組相比，纈沙坦可以降低房顫的復(fù)發(fā)（HR=0.63, 95% CI: 0.49～0.81）[21]。

我國(guó)也有研究顯示[22]，與非洛地平相比，纈沙坦可能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)改善心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而更好地維持高血壓合并房顫患者復(fù)律后的竇性心律，其抗炎作用可能獨(dú)立于其降壓作用。因此，本研究希望通過(guò)該多中心臨床試驗(yàn)來(lái)探討纈沙坦對(duì)陣發(fā)性房顫的二級(jí)預(yù)防作用。

2.3 7天動(dòng)態(tài)心電圖

動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)可以在運(yùn)動(dòng)或睡眠期間持續(xù)監(jiān)測(cè)心電變化，但是目前已有的24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖不能記錄超過(guò)一天的心律失常。為了持續(xù)監(jiān)測(cè)房顫，我們?cè)谖覈?guó)首次采用7天動(dòng)態(tài)心電圖和患者日志來(lái)記錄房顫。

加強(qiáng)對(duì)非永久性房顫的上游綜合防治，對(duì)降低患者進(jìn)展為永久性房顫的風(fēng)險(xiǎn)以及房顫的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率具有十分重要的臨床意義和社會(huì)效益。

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[22] 李靜, 張燕群, 黃巖. 纈沙坦對(duì)高血壓并陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者炎癥因子的干預(yù)作用. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2014, 197: 888-890.

Upstream Therapeutic Strategies of Valsartan and Fluvastatin in Treating the Patients With Hypertension Combining Atrial Fibrillation

QI Wen-wei, LIU Tong, XU Gang, LI Li-feng, LIANG Ying-zi, YE Lan, LI Guang-ping.
Department of Cardiology, The Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin (300211), China

Objective: To investigate weather valsartan and/or fluvastatin may reduce the recurrence rate of non-permanent atrial fibrillation (AF) in patients with hypertension, and to prolong the prognosis time from non-permanent AF to permanent AF.

Atrial fibrillation; Fluvastatin; Valsartan; 7-day Holter; Randomized control clinical trial

2014-11-19）

（編輯：朱柳媛）

天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目（13ZCZDSY01400）

300211 天津市心血管病離子與分子機(jī)能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津心臟病學(xué)研究所 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 心臟科

戚文威 助理研究員 碩士 主要從事心血管臨床流行病與循證醫(yī)學(xué)研究 Email: qiwenwei2008@163.com 通訊作者：李廣平

Email：tjcardiol@tijmu.edu.cn

R54

A

1000-3614（2015）03-0251-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.03.013

方法：該研究是一項(xiàng)在高血壓合并非永久性房顫患者中評(píng)估纈沙坦和氟伐他汀上游防治效果的多中心、隨機(jī)、開放、四組平行設(shè)計(jì)的研究，其首要評(píng)價(jià)終點(diǎn)為觀察期間陣發(fā)性房顫進(jìn)展為持續(xù)性房顫、非永久性房顫進(jìn)展為永久性房顫的發(fā)生率。次要評(píng)價(jià)終點(diǎn)為：心肌梗死、Ⅲ～Ⅳ級(jí)的心力衰竭、心源性休克、需要住院的嚴(yán)重出血、室性惡性心律失常、血運(yùn)重建治療、射頻消融治療、腦卒中、心原性死亡、全因死亡和房顫復(fù)發(fā)率等。本研究將在全國(guó)15個(gè)醫(yī)療中心隨訪1 879例高血壓合并非永久性房顫患者。

結(jié)論：本研究首次在我國(guó)高血壓合并非永久性房顫患者中評(píng)估纈沙坦和（或）氟伐他汀對(duì)非永久性房顫效果，將為房顫上游綜合防治策略提供依據(jù)。