鄭黎暉，姚焰，吳靈敏，陳剛，張奎俊，張澍

臨床研究

孤立性心房顫動(dòng)患者血漿高敏C反應(yīng)蛋白與大內(nèi)皮素-1濃度變化及相互的關(guān)系

鄭黎暉，姚焰，吳靈敏，陳剛，張奎俊，張澍

目的：探討不同類型的孤立性心房顫動(dòng)（房顫）患者血漿高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）與大內(nèi)皮素-1（big ET-1）的水平差異以及二者之間的關(guān)系。

方法：入選我院128例紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)＞50%的孤立性房顫患者，其中陣發(fā)性房顫患者（陣發(fā)性房顫組）83例，持續(xù)性房顫患者（持續(xù)性房顫組）45例，同時(shí)選擇年齡、性別及病情與之相匹配的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速患者82例作為對(duì)照組，測(cè)定血漿hs-CRP 及big ET-1濃度并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

結(jié)果：①兩組房顫患者血漿hs-CRP及big ET-1濃度均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。②持續(xù)性房顫組血漿hs-CRP濃度高于陣發(fā)性房顫組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；持續(xù)性房顫組血漿big ET-1濃度較陣發(fā)性房顫組有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。③在陣發(fā)性房顫組，血漿hs-CRP濃度與big ET-1濃度呈正相關(guān)（r=0.563，P＜0.05）；在持續(xù)性房顫組，血漿hs-CRP濃度與big ET-1濃度有相關(guān)性（P＜0.05），但相關(guān)性較弱，r值＜0.1。

結(jié)論： 孤立性房顫患者血漿hs-CRP及big ET-1濃度增加，且持續(xù)性房顫患者升高明顯；陣發(fā)性孤立性房顫患者的血漿hs-CRP濃度與big ET-1濃度呈正相關(guān)。

心房顫動(dòng)；炎癥；高敏C反應(yīng)蛋白；大內(nèi)皮素-1

Methods: A total of 128 lone AF patients with NYHA I to NYHA II and LVEF ≥ 50% were divided into 2 groups: Paroxysmal AF group, n=83 and Persistent AF group, n=45. There was a Control group, containing 82 patients of paroxysmal supra ventricular tachycardia with the matched age and gender. Plasma levels of hs-CRP, big ET-1 were examined and compared among different groups.

Results:①Compared with Control group, plasma levels of hs-CRP and big ET-1 were higher in both Paroxysmal and Persistent AF groups, P＜0.05.②Compared with Paroxysmal AF group, the patients in Persistent AF group showed the higher level of hs-CRP, P＜0.05, while the level of big ET-1 was similar between 2 AF groups, P＞0.05.③In Paroxysmal AF group, plasma level of hs-CRP was positively related to ET-1 (r=0.563, P＜0.05), and in Persistent AF group, hs-CRP was weakly related to ET-1 (r＜0.1).

Conclusion: Lone AF patients have elevated plasma levels of hs-CRP and big ET-1, such elevation is more obvious in persistent AF patients; plasma level of hs-CRP is positively related to big ET-1 in paroxysmal lone AF patients.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:240.)

孤立性心房顫動(dòng)（房顫）的發(fā)病率約占房顫總數(shù)的2.7%～11.4%[1]，患者不合并器質(zhì)性心臟病，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚。近年來研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)在房顫的發(fā)生和維持中發(fā)揮重要作用。C反應(yīng)蛋白是組織炎癥反應(yīng)的急性期蛋白，是體內(nèi)炎癥反應(yīng)較敏感的標(biāo)志物。研究證實(shí)高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitive C-reactive protein, hs-CRP）對(duì)房顫的預(yù)測(cè)具有重要指導(dǎo)意義[2]。內(nèi)皮素-1（endothelin-1, ET-1）是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的神經(jīng)體液激素，能強(qiáng)效刺激血管收縮及血管壁增生、誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)。ET-1系統(tǒng)活性與房顫發(fā)生和維持密切相關(guān)[3]。大內(nèi)皮素-1（big ET-1）是ET-1的生物學(xué)前體，半衰期較ET-1長(zhǎng)、組織清除緩慢，是ET-1系統(tǒng)活性更可靠的指標(biāo)[4]。本研究通過對(duì)孤立性房顫患者的血漿hs-CRP濃度及big ET-1濃度的分析，旨在探討孤立性房顫患者的炎癥反應(yīng)與內(nèi)皮系統(tǒng)改變之間的關(guān)系。

1 資料與方法

研究對(duì)象：入選因孤立性房顫住我院治療的患者128例，其中陣發(fā)性房顫患者83例（陣發(fā)性房顫組），持續(xù)性房顫患者45例（持續(xù)性房顫組），所有房顫患者均有多次心電圖及24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖記錄房顫發(fā)作事件。同時(shí)選取同期住院的82例無(wú)房顫病史的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速患者作為對(duì)照組。

所有患者入院后均收集基線資料，包括患者的一般情況（年齡、性別、身高及體重），計(jì)算體重指數(shù)=體重/身高2，測(cè)定收縮壓、舒張壓及心率并行常規(guī)血液檢查。所有患者入院后均行超聲心動(dòng)圖檢查，應(yīng)用美國(guó)GE公司Vivid7型心臟超聲診斷儀進(jìn)行檢查，胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑及左心房?jī)?nèi)徑。應(yīng)用雙平面Simpson法測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括肝腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、甲狀腺功能異常、糖尿病及睡眠呼吸暫停及免疫性疾病等。4周內(nèi)曾有感染性疾病、腫瘤及外科手術(shù)者或正服用免疫抑制劑者除外。服用他汀類藥物的患者也排除在外。入院前均停用抗心律失常藥至少5個(gè)半衰期。

血漿hs-CRP和big ET-1濃度檢測(cè)：所有患者于住院次日常規(guī)空腹抽血，采肘靜脈血5 ml，陣發(fā)性房顫組采血多在竇性心律下進(jìn)行，持續(xù)性房顫組采血均在房顫狀態(tài)下進(jìn)行。2 h內(nèi)離心分離血漿（3 000 r/min, 10 min）。分別采用芬蘭Orion Diagnostica公司及奧地利Biomedica公司試劑盒測(cè)定hs-CRP及big ET-1濃度，應(yīng)用日本Hitachi公司7180型全自動(dòng)生化分析儀，嚴(yán)格按照說明書操作。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示。正態(tài)性檢驗(yàn)采用Kolmogorov-Smimor法。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（25百分位數(shù)～75百分位數(shù)）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn), 計(jì)數(shù)資料采用χ2分析。雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的基線資料比較

孤立性房顫患者128例，平均年齡（57±8）歲，男性占93例（72.7%）。其中陣發(fā)性房顫組83例，持續(xù)性房顫組45例；另還有對(duì)照組82例。三組患者在年齡、性別、吸煙、體重指數(shù)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。陣發(fā)性房顫組和持續(xù)性房顫組患者的左心房?jī)?nèi)徑均大于對(duì)照組患者（P＜0.05），持續(xù)性房顫組患者的左心房?jī)?nèi)徑大于陣發(fā)性房顫組患者（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陣發(fā)性房顫組和持續(xù)性房顫組患者的左心室舒張末期內(nèi)徑均大于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表1

表1 三組患者基本資料的比較

表1 三組患者基本資料的比較

注：與對(duì)照組比較*P＜0.05；與陣發(fā)性房顫組比較△P＜0.05。△：以中位數(shù)（25百分位數(shù)～75百分位數(shù)）表示 -：無(wú)。hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白big ET-1：大內(nèi)皮素-1。1 mmHg=0.133 kPa

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2.2 三組患者血漿高敏C反應(yīng)蛋白及大內(nèi)皮素-1濃度的比較

持續(xù)性房顫組和陣發(fā)性房顫組患者的血漿hs-CRP濃度均高于對(duì)照組，并且依次降低，持續(xù)性房顫組患者的血漿hs-CRP濃度高于陣發(fā)性房顫組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；持續(xù)性房顫組與陣發(fā)性房顫組患者血漿big ET-1濃度均高于對(duì)照組（P＜0.05），但持續(xù)性房顫組患者的血漿big ET-1濃度與陣發(fā)性房顫組無(wú)顯著差異（P＞0.05）。表2

2.3 血漿高敏C反應(yīng)蛋白濃度及大內(nèi)皮素-1濃度的相關(guān)性分析

在全部房顫患者中，血漿hs-CRP濃度與big ET-1濃度呈正相關(guān)（r=0.365，P＜0.001）。在陣發(fā)性房顫組，血漿hs-CRP濃度與big ET-1濃度呈正相關(guān)（r=0.563，P＜0.001）；在持續(xù)性房顫組，血漿hs-CRP濃度與big ET-1濃度有相關(guān)性（r=0.094，P＜0.05），但r值＜0.1，提示兩者的相關(guān)性較弱。圖1

表2 三組患者血漿高敏C反應(yīng)蛋白及大內(nèi)皮素-1濃度的比較

表2 三組患者血漿高敏C反應(yīng)蛋白及大內(nèi)皮素-1濃度的比較

注：與對(duì)照組比較*P＜0.05；與陣發(fā)性房顫組比較△P＜0.05。余注見表1

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圖1 孤立性心房顫動(dòng)患者血漿高敏C反應(yīng)蛋白與大內(nèi)皮素-1濃度的相關(guān)性

3 討 論

炎癥與房顫的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Frustaci等證實(shí)，孤立性房顫患者心肌活檢呈廣泛炎癥浸潤(rùn)、心肌細(xì)胞壞死及心肌纖維化等改變[5]。在無(wú)菌性心包炎犬房顫模型中，炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)與房顫發(fā)生密切相關(guān)[6]。C反應(yīng)蛋白是組織炎癥反應(yīng)的急性期蛋白，可以增加房顫患者心房的氧化損傷，并導(dǎo)致心房的結(jié)構(gòu)改變，是體內(nèi)炎癥反應(yīng)較敏感的標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn), 房顫患者的血漿hs-CRP濃度升高[2]，而且，血漿hs-CRP濃度增加能獨(dú)立預(yù)測(cè)普通人群未來發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)[2]，還能預(yù)測(cè)心外科術(shù)后房顫的發(fā)生以及房顫電復(fù)律或?qū)Ч芟诤蠓款澋膹?fù)發(fā)[7-9]。此外，在房顫成功電復(fù)律后2周，血漿hs-CRP濃度仍較高[10]，提示炎癥很可能并非房顫的結(jié)果，而是在房顫的病因和維持中發(fā)揮重要作用。

近年來發(fā)現(xiàn)，房顫和內(nèi)皮系統(tǒng)改變密切相關(guān)。房顫患者的血漿和組織ET-1水平均升高，ET-1的受體水平下降能預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后房顫的發(fā)生[11]?；A(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)，ET-1與內(nèi)皮素受體結(jié)合后，可直接作用于心血管系統(tǒng)，激活L型鈣通道導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，誘發(fā)心房細(xì)胞的電重構(gòu)；并能激活交感神經(jīng)和腎素血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致心肌肥厚、心房纖維化等結(jié)構(gòu)重構(gòu)的改變[12]，從而參與房顫的發(fā)生和發(fā)展。big ET-1是ET-1系統(tǒng)活性更可靠的指標(biāo)。房顫患者內(nèi)源性big ET-1的mRNA表達(dá)增加[13]。血漿big ET-1濃度能獨(dú)立預(yù)測(cè)普通人群房顫的發(fā)生[14]，并能預(yù)測(cè)房顫消融術(shù)后的復(fù)發(fā)[15]。本文進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，孤立性房顫患者的血漿big ET-1水平升高。因此，ET-1系統(tǒng)活性增加所致的心房電生理重構(gòu)是房顫發(fā)生和維持的重要機(jī)制；big ET-1已成為代表房顫內(nèi)皮系統(tǒng)改變的

重要指標(biāo)。

近年來一些研究分析了C反應(yīng)蛋白與ET-1水平的關(guān)系。慢性阻塞性肺疾病急性加重期、缺血性腦卒中急性期及急性心肌梗死行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者[16-18]，在C反應(yīng)蛋白升高的同時(shí)均伴有ET-1水平升高，而且血漿hs-CRP與ET-1濃度的變化呈正相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，ET-1能促進(jìn)白介素-6和白介素-8生成，從而促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)C反應(yīng)蛋白合成，而內(nèi)皮素拮抗劑和白介素-6抑制劑能夠減輕C反應(yīng)蛋白介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[19,20]。這些研究提示，ET-1可能在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，從而影響炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展。本研究也發(fā)現(xiàn)，在房顫患者中，血漿hs-CRP與big ET-1濃度呈正相關(guān)，尤其是在陣發(fā)性房顫患者。然而，在持續(xù)性房顫患者中，這一相關(guān)性較弱，可能由于隨著房顫的持續(xù)，ET-1受體出現(xiàn)適應(yīng)性下調(diào)[13]，降低了其在炎癥導(dǎo)致房顫維持中的作用。此外，參與心房重構(gòu)還包括其他神經(jīng)內(nèi)分泌因素，包括醛固酮、利鈉肽、交感神經(jīng)張力增加等，內(nèi)皮功能改變可能僅占一部分[21,22]。未來還需進(jìn)一步深入探討在不同類型房顫中big ET-1和炎癥的相關(guān)性。

總之本研究發(fā)現(xiàn)，孤立性房顫患者血漿hs-CRP及big ET-1濃度升高，且持續(xù)性房顫患者升高明顯；陣發(fā)性孤立性房顫患者的血漿hs-CRP濃度與big ET-1濃度呈正相關(guān)。

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Relationship Between Plasma Levels of High-sensitivity C-reactive Protein and Big Endothelin-1 in Patients With Lone Atrial Fibrillation

ZHENG Li-hui, YAO Yan, WU Ling-min, CHEN Gang, ZHANG Kui-jun, ZHANG Shu.
Arrhythmia Center, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China
Correspondence Author: YAO Yan, Email: ianyao@263.net.cn

Objective: To explore the relationship between different levels of plasma high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and big endothelin-1 (big ET-1) in patients with different type of lone atrial fibrillation (AF).

Atrial fibrillation; Inflammation; High-sensitivity C-reactive protein; Big endothelin-1

2014-11-13）

（編輯：朱柳媛）

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 心律失常中心

鄭黎暉 主治醫(yī)師 博士 主要從事心律失常的介入治療 Email:sunny_zlh2004@163.com 通訊作者：姚焰 Email:ianyao@263.net.cn

R54

A

1000-3614（2015）03-0240-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.03.010