張瀟文綜述周慶輝審校

骨癌痛病理機制的研究進展

張瀟文綜述周慶輝審校

骨癌痛是中晚期癌癥常見的并發(fā)癥之一，早期診斷和治療對于患者生存質(zhì)量的提高和壽命的延長尤為重要。骨癌痛發(fā)生時腫瘤細(xì)胞和相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，導(dǎo)致細(xì)胞外微環(huán)境酸化，破骨細(xì)胞的功能失調(diào)進而引起骨破壞和神經(jīng)纖維的損傷、破壞、增生和重建，引起一系列包含炎性和神經(jīng)性成分的復(fù)雜癥狀。目前現(xiàn)有治療方法還不能完全控制骨癌痛，仍需進一步的機制和藥物研究。

骨癌痛；病理機制；破骨細(xì)胞；骨破壞

骨癌痛是由基礎(chǔ)痛、自發(fā)痛和事件痛即運動誘發(fā)痛組成的復(fù)雜疼痛狀態(tài)?；A(chǔ)痛，是一種隨著疾病的進展強度不斷增加的持續(xù)鈍痛，傳統(tǒng)的止痛劑通?？梢钥刂啤Ｗ园l(fā)痛和事件痛屬于暴發(fā)痛的范疇，是治療基礎(chǔ)疼痛的止痛方案控制不了的極端的疼痛，這種疼痛發(fā)作迅速、持續(xù)時間短，現(xiàn)有的止痛方案很難控制［1］，并與劑量依賴的副作用相關(guān)。研究人員不斷探索骨癌痛治療的新靶點，一系列諸如核因子-κB受體活化因子配基（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）抑制劑、抗神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）治療的新方法不斷地發(fā)展和涌現(xiàn)。由于骨癌痛的病理機制較為復(fù)雜，該文選取酸中毒、骨破壞等方面對骨癌痛的病理機制研究進展作一綜述。

1 骨癌痛中的酸中毒

來自乳腺、前列腺、甲狀腺、肺和腎等其他組織的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨，引發(fā)一系列如腫瘤生長、骨破壞、編織骨的形成等病理變化會引起疼痛、骨折和多血鈣癥［2］。腫瘤細(xì)胞自身不破壞骨但是其和相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的RANKL，可以和破骨細(xì)胞表達(dá)的核因子-κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor κB，RANK）結(jié)合，RANKL／RANK通路的活化促進破骨細(xì)胞的增殖和肥大［3］。破骨細(xì)胞在癌癥導(dǎo)致的骨破壞中發(fā)揮了重要作用，并有助于骨癌痛的形成［4］。破骨細(xì)胞在一定時期是分化、多核的。在破骨細(xì)胞礦化的骨表面，組成破骨細(xì)胞的單核細(xì)胞通過維持細(xì)胞外的酸性微環(huán)境（pH＝4.0～5.0）來吸收骨。而且，無論破骨性和成骨性的癌癥都以破骨細(xì)胞的增殖和肥大為特征［5-6］。因此，破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重建是細(xì)胞外質(zhì)子的產(chǎn)物［7］，這些質(zhì)子被看作是傷害感受器的強激動劑［8］。研究［8］表明感覺神經(jīng)元的亞集表達(dá)不同的酸敏感離子通道，兩種傷害感受器表達(dá)的酸敏感離子通道是辣椒素受體1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）和酸敏感離子通道3（acid-sensing ion channel 3，ASIC-3），這兩種通道在破骨細(xì)胞導(dǎo)致的酸環(huán)境pH降至4.0～5.0時發(fā)生敏化和激動。由于破骨細(xì)胞產(chǎn)生的酸過多，腫瘤基質(zhì)和腫瘤壞死區(qū)域的細(xì)胞外pH值比周圍正常組織低。由于炎癥和免疫細(xì)胞侵犯腫瘤基質(zhì)，這些細(xì)胞也釋放可以導(dǎo)致酸增多的質(zhì)子［9］。破骨細(xì)胞通過在其和即將破壞的骨之間構(gòu)建一個高度酸化的“灣”或“坑”，激活TRPV1或是ASIC3通路，從而促進骨癌痛的發(fā)展［3］。推測破骨細(xì)胞導(dǎo)致的酸性微環(huán)境通過激活支配骨髓、礦化的骨和骨膜的酸敏感傷害感受器從而引發(fā)骨癌痛。

Drake et al［5］發(fā)現(xiàn)二磷酸鹽的抗骨吸收作用可以同時減少骨癌痛、骨破壞和骨內(nèi)腫瘤的生長，雖然其有關(guān)節(jié)痛和下頜關(guān)節(jié)壞死等副作用，但可以肯定二磷酸鹽提高了骨癌痛患者的生存率；二磷酸鹽是一類對鈣離子通道有高度的親和性，可以快速與礦化骨基質(zhì)結(jié)合而具有抗骨吸收作用的焦磷酸鹽類似物；破骨細(xì)胞在破骨細(xì)胞-骨交界面通過內(nèi)吞和胞吐作用吸收骨破壞產(chǎn)物（包括和骨結(jié)合的二磷酸鹽）。另有報道［10］二磷酸鹽進入破骨細(xì)胞后參與三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的能量代謝（不含氮的二磷酸鹽）或是甲戊二羥酸途徑（含氮的二磷酸鹽），首先引起破骨細(xì)胞的功能障礙，最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞的凋亡。因為支配骨的大量神經(jīng)纖維表達(dá)酸敏通路TRPV1［9］。二磷酸鹽減輕骨癌痛的另一種途徑可能是減輕破骨細(xì)胞所引起的酸中毒，從而減少感覺神經(jīng)纖維上離子敏感TRPV1或是ASIC3受體的活化。

另一種減少破骨細(xì)胞重吸收的有效方法是干擾RANKL與RANK結(jié)合，這個過程需要破骨細(xì)胞的增殖和成熟。目前的一種療法是阻斷破骨細(xì)胞的基本調(diào)控因子RANKL，即anti-RANKL療法。Honore et al［3］在對小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)用氧基聚明膠阻斷RANKL，減弱了骨癌痛、骨重建和骨內(nèi)腫瘤的生長，使用骨保護素或是地諾單抗，一種完全人源化的阻斷RANKL的單克隆抗體干擾RANKL與RANK的結(jié)合，給藥2 d后破骨細(xì)胞幾乎完全失活，血漿中骨吸收的標(biāo)志物明顯減少，在小鼠骨癌痛模型中可以看到骨癌痛明顯緩解。目前小范圍的臨床研究［11］已經(jīng)證實，當(dāng)骨髓瘤和乳腺癌轉(zhuǎn)移到骨時，地諾單抗可以顯著地減少腫瘤引起的骨重吸收和骨折、疼痛。二磷酸鹽或是RANKL結(jié)合分子通過阻止破骨細(xì)胞活動減輕骨癌痛，或是至少可以抑制破骨細(xì)胞引起的酸中毒。研究［3］表明這兩類藥物可以降低破骨細(xì)胞的功能，從而減輕骨癌痛的程度和腫瘤引起的骨折的發(fā)生。這些都可以顯著提高骨癌痛患者的生活質(zhì)量。

2 骨癌痛中的骨破壞

除了酸中毒，破骨細(xì)胞過度重吸收導(dǎo)致的骨破壞會引起骨的機械不穩(wěn)定和骨折，進而使支配骨的機械敏感性感覺神經(jīng)纖維發(fā)生機械變形［12］。阻止破骨細(xì)胞重吸收的療法不僅減少破骨細(xì)胞導(dǎo)致的酸中毒，還維持骨的機械強度。在生理條件下，正常骨重建時成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的重吸收之間保持相對平衡的狀態(tài)。成骨性或是溶骨性骨破壞的發(fā)生隨著不同的癌細(xì)胞類型而異，都可以損傷骨的微結(jié)構(gòu)和機械強度，在許多轉(zhuǎn)移性的骨癌中會出現(xiàn)成骨性的骨破壞，導(dǎo)致骨折風(fēng)險的增加［6］。溶骨性的骨破壞是由于破骨細(xì)胞的增殖和肥大引起的，這反過來促進各種酸裂解酶的釋放來誘導(dǎo)骨重建，并導(dǎo)致骨降解和腫瘤周圍微環(huán)境的pH值的降低［8］。成骨和破骨的腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的機械強度和礦化骨穩(wěn)定性的減弱，伴隨著顯著的骨重建，通常無害的機械壓力可以導(dǎo)致支配骨的機械敏感神經(jīng)纖維的失真和活化。因此，保持骨的穩(wěn)定性或是復(fù)原在生理位置上，會大大地減少骨折引起的疼痛［13］。

骨腫瘤生長可以導(dǎo)致顯著的骨重建，由此導(dǎo)致的骨骼問題成為臨床的一大難題。一項影像學(xué)研究［14］在大鼠骨癌痛模型中用磁共振成像技術(shù)（MRI）和微型X線電腦斷層掃描（μCT）來研究疼痛相關(guān)行為是否與腫瘤進展和骨重建相關(guān)，結(jié)果顯示，增加的腫瘤體積與機械痛覺超敏的增加和負(fù)重赤字正相關(guān)；松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的骨退化表現(xiàn)為不同的類型，其中松質(zhì)骨的退化發(fā)生得比皮質(zhì)骨早，同時在皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨中，骨退化與機械痛超敏和負(fù)重赤字正相關(guān)，松質(zhì)骨的體積在腫瘤生長的早期就受到了影響，然而，皮質(zhì)骨的退化更多的與腫瘤的體積成一定的比例。在臨床上，這些成像技術(shù)可以在疾病早期觀察到腫瘤的進展，從而預(yù)測疼痛的發(fā)生，特別是在腫瘤生長的早期發(fā)現(xiàn)松質(zhì)骨的破壞可以為骨癌痛潛在患者提前進行預(yù)防性治療。二磷酸鹽和anti-RANKL療法能控制破骨細(xì)胞導(dǎo)致的酸中毒，減少腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的破骨細(xì)胞的重建，保護骨的機械強度，減少骨折的發(fā)生。這些療法對于控制癌癥的骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛非常有效。

3 骨癌痛中的神經(jīng)性成分和炎性成分

在肉瘤、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和胰腺癌導(dǎo)致的癌痛模型中，在腫瘤細(xì)胞侵犯正常組織中，首先接觸、損傷和破壞感覺神經(jīng)纖維末端。腫瘤細(xì)胞不斷地增殖和壞死，并在新血管營養(yǎng)支持下病理性增生，被侵犯的感覺神經(jīng)纖維呈現(xiàn)出不連續(xù)、分散的外觀［15］。腫瘤引起感覺神經(jīng)纖維從最初的激活到后來的損傷，伴隨著持續(xù)運動誘發(fā)痛行為的增加。在其他外周神經(jīng)損傷的模型和非癌神經(jīng)痛的模型中也發(fā)現(xiàn)背根神經(jīng)節(jié)中感覺神經(jīng)元胞體周圍衛(wèi)星細(xì)胞的肥大，轉(zhuǎn)錄因子ATF-3受體功能的上調(diào)，巨嗜細(xì)胞的滲透等病理性改變［15］。骨癌痛在加巴噴丁，一種被證實對神經(jīng)痛有效的療法，長期服用可以使背角神經(jīng)元正常化，減弱大鼠骨癌痛的痛行為［16］的作用下減弱，表明骨癌痛本質(zhì)上可能是一種神經(jīng)痛［14］。

骨由交感和感覺神經(jīng)元組成的致密的網(wǎng)絡(luò)所支配，一直以來從密度上看骨膜被認(rèn)為是骨神經(jīng)支配最多的地方，但是從總量上考慮，神經(jīng)纖維最多的地方是骨髓，其次是骨的礦化部分，最后是骨膜［17］。大小有別、神經(jīng)化學(xué)性質(zhì)各異、節(jié)段性分布不同的神經(jīng)纖維建立支配骨的神經(jīng)通路，從骨投射到背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG），同時脊髓背角被證明與傷害性感受功能密切相關(guān)［18］。支配骨和骨髓的有髓鞘和無髓鞘的感覺神經(jīng)纖維都出現(xiàn)了損傷［19］。骨中的腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致骨膜中感覺和交感神經(jīng)的病理性增生和重建［20］。高度無序的病理性增生引起感覺和交感神經(jīng)纖維密度的增加，并形成神經(jīng)瘤樣物質(zhì)。這種病理狀態(tài)與在一定條件下產(chǎn)生自發(fā)異位疼痛相似，如復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征。因此，可以推測腫瘤細(xì)胞引起的神經(jīng)瘤樣結(jié)構(gòu)可能促進了暴發(fā)痛或運動誘發(fā)痛的產(chǎn)生［1，21］。神經(jīng)瘤的形成不僅有形態(tài)學(xué)上的變化，同樣有感覺和交感神經(jīng)纖維的重建。在正常的健康骨中，感覺和交感神經(jīng)纖維是分離的。然而，腫瘤導(dǎo)致的增生引起了兩種纖維的混合生長，使交感神經(jīng)纖維可能引發(fā)的傷害性刺激，可以興奮附近的感覺神經(jīng)纖維［1］。另外，病理性增生和神經(jīng)瘤的形成可能與腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)和釋放NGF有關(guān)。用NGF特異性抗體治療可以阻止病理性增生和緩解疼痛［21］，但是對腫瘤的生長和骨破壞沒有影響，這顯示了NGF在骨癌痛的形成中具有重要的作用。

盡管炎性成分只對整體疼痛狀態(tài)起到了部分的作用，在臨床上非甾體抗炎藥也只是作為強止痛藥的補充，但是患者往往受益于這種潛在的補充作用。非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）通路產(chǎn)生止痛作用，因而促進前列腺素的產(chǎn)生，腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的COX-2［22］。長期和臨時注射COX-2抑制劑可以減輕持續(xù)性痛和運動誘發(fā)痛，同時還可以有效地降低腫瘤的負(fù)荷和骨破壞的程度［23］。毛應(yīng)啟梁等［24］在大鼠脛骨癌痛模型中發(fā)現(xiàn)原本無明顯鎮(zhèn)痛作用的電針和COX-2抑制劑西樂葆合用以后在一定程度上緩解了大鼠的癌痛，提示電針與西樂葆具有協(xié)同作用。這一協(xié)同作用提示兩者合用不僅減少西樂葆的用量，還可以有效增強電針在骨癌痛中的鎮(zhèn)痛效果，但是這種協(xié)同作用的機制有待于進一步研究。

Zhang et al［25］應(yīng)用大鼠脛骨癌痛模型發(fā)現(xiàn)應(yīng)用Long-Teng-Tong-Luo（7種中藥組成的復(fù)合制劑）外敷可以通過降低DRG中的瞬時受體電位陽離子通道和脊髓中的白介素17受體A的功能活動從而抑制癌痛的產(chǎn)生，在未來中醫(yī)中藥對于預(yù)防和治療骨癌痛的作用也值得期待。

4 展望

骨癌痛是一種機制復(fù)雜又獨特的慢性疼痛。其產(chǎn)生首先由腫瘤細(xì)胞和其相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞及破骨細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，使破骨細(xì)胞增殖和肥大并維持酸性的微環(huán)境，促進破骨細(xì)胞對骨的重吸收從而引起骨破壞，進而激活傷害性感受器，隨后損傷的感覺神經(jīng)元進一步增強疼痛；另外，釋放的細(xì)胞因子NGF可促進神經(jīng)纖維病理性生長和神經(jīng)瘤的形成，這些因素都可以促進中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的敏化，導(dǎo)致骨癌痛的產(chǎn)生和發(fā)展?，F(xiàn)有的骨癌痛模型已經(jīng)基本可以模擬骨癌痛患者的臨床狀態(tài)，不斷改進的模型和實驗方法不但可以深入研究已得到認(rèn)可的療法如二磷酸鹽類、RANKL抑制劑、抗NGF治療等，也為新療法的研究提供了良好的基礎(chǔ)，促進骨癌痛研究更好地發(fā)展，最終有效緩解骨癌痛，改善患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量。

［1］ Mantyh W G，Jimenez-Andrade J M，Stake J I，et al.Blockade of nerve sprouting and neuroma formation markedly attenuates the development of late stage cancer pain［J］.Neuroscience，2010，171（2）：588-98.

［2］ Coleman R E.Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity［J］.Clin Cancer Res，2006，12（20）：6243s-9s.

［3］ Honore P，Mantyh P W.Bone cancer pain：from mechanism to model to therapy［J］.Pain Med，2000，1（4）：303-9.

［4］ Mantyh P W.Cancer pain and its impact on diagnosis，survival and quality of life［J］.Nat Rev Neurosci，2006，7（10）：797-809.

［5］ Drake M T，Clarke B L，Khosla S.Bisphosphonates：mechanism of action and role in clinical practice［J］.Mayo Clin Proc，2008，83（9）：1032-45.

［6］ Halvorson K G，Sevcik M A，Ghilardi J R，et al.Similarities and differences in tumor growth，skeletal remodeling and pain in an osteolytic and osteoblastic model of bone cancer［J］.Clin J Pain，2006，22（7）：587-600.

［7］ Teitelbaum S L.Osteoclasts：what do they do and how do they do it？［J］.Am J Pathol，2007，170（2）：427-35.

［8］ Julius D，Basbaum A I.Molecular mechanisms of nociception［J］.Nature，2001，413（6852）：203-10.

［9］ Ghilardi J R，R?hrich H，Lindsay T H，et al.Selective blockade of the capsaicin receptor TRPV1 attenuates bone cancer pain［J］.J Neuroscience，2005，25（12）：3126-31.

［10］Clézardin P，Ebetino F H，F(xiàn)ournier P G.Bisphosphonates and cancer-induced bone disease：beyond their antiresorptive activity［J］.Cancer Res，2005，65（12）：4971-4.

［11］Body J J，F(xiàn)acon T，Coleman R E，et al.A study of the biological receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand inhibitor，denosumab，in patients with multiple myeloma or bone metastases from breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2006，12（4）：1221-8.

［12］Jimenez-Andrade J M，Martin C D，Koewler N J，et al.Nerve growth factor sequestering therapy attenuates non-malignant skeletal pain following fracture［J］.Pain，2007，133（1）：183-96.

［13］Rubert C K，Henshaw R M，Malawer M M.Orthopedic management of skeletal metastases［M］／／Body J J.Tumor Bone Disease and Osteoporosis in Cancer Patients.New York：Marcel Dekker，2000：305-56.

［14］Doré-Savard L，Beaudet N，Tremblay L，et al.A micro-imaging study linking bone cancer pain with tumor growth and bone resorption in a rat model［J］.Clin Exp Metastasis，2013，30（2）：225-36.

［15］Peters C M，Ghilardi J R，Keyser C P，et al.Tumor-induced injury of primary afferent sensory nerve fibers in bone cancer pain［J］.Exp Neurol，2005，193（1）：85-100.

［16］Donovan-Rodriguez T，Dickenson A H，Urch C E.Gabapentin normalizes spinal neuronal responses that correlate with behavior in a rat model of cancer-induced bone pain［J］.Anesthesiology，2005，102（1）：132-40.

［17］Jimenez-Andrade J M，Mantyh W G，Bloom A P，et al.A phenotypically restricted set of primary afferent nerve fibers innervate the bone versus skin：therapeutic opportunity for treating skeletal pain［J］.Bone，2010，46（2）：306-13.

［18］Ivanusic J J.Size，neurochemistry and segmental distribution of sensory neurons innervating the rat tibia［J］.J Comp Neurol，2009，517（3）：276-83.

［19］Peters C M，Ghilardi J R，Keyser C P，et al.Tumor-induced injury of primary afferent sensory nerve fibers in bone cancer pain［J］.Exp Neurol，2005，193（1）：85-100.

［20］Jimenez-Andrade J M，Ghilardi J R，Casta?eda-Corral G，et al.Preventive or late administration of anti-NGF therapy attenuates tumor-induced nerve sprouting，neuroma formation，and cancer pain［J］.Pain，2011，152（11）：2564-74.

［21］J?nig W，Baron R.Complex regional pain syndrome：mystery explained？［J］.Lancet Neurol，2003，2（11）：687-97.

［22］Chen E P，Smyth E M.COX-2 and PGE 2-dependent immunomodulation in breast cancer［J］.Prostaglandins Other Lipid Mediat，2011，96（1-4）：14-20.

［23］Fox A，Medhurst S，Courade J P，et al.Anti-hyperalgesic activity of the cox-2 inhibitor lumiracoxib in a model of bone cancer pain in the rat［J］.Pain，2004，107（1-2）：33-40.

［24］毛應(yīng)啟梁，任典寰，米文麗，等.電針聯(lián)合西樂葆緩解大鼠脛骨癌痛［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2008，6（8）：830-5.

［25］Zhang R X，Wang J Y，Dong C S，et al.Topical Long-Teng-Tong-Luo gel inhibits bone cancer pain by suppressing transient spinal receptor potential cation channels and cytokines［J］.J Integr Med，2014，12（3）：257-8.

R 361

A

1000-1492（2015）12-1835-04

時間：2015-11-18 10：12：35

http：／／www.cnki.net／KCMS／detail／34.1065.R.20151118.1012.064.html

2015-09-08接收

國家自然科學(xué)基金面上項目（編號：81373756）

第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院中醫(yī)系，上海 200433

張瀟文，女，碩士研究生；

周慶輝，男，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：jcimzqh＠163.com