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動(dòng)物活體及人工皮膚組織輻射旁效應(yīng)研究進(jìn)展

吳文青*，楊浩然*綜述，聶莉莉?qū)徯?/p>

輻射旁效應(yīng)（RIBE）可以被不同類(lèi)型的電離輻射所誘發(fā)。在各種體外培養(yǎng)細(xì)胞模型和活體動(dòng)物及人體中，均檢測(cè)到RIBE的存在。RIBE導(dǎo)致低劑量輻射的健康風(fēng)險(xiǎn)高于理論預(yù)期值，導(dǎo)致放射治療后照射區(qū)域外原發(fā)性（輻射誘導(dǎo)）“二次”癌癥的發(fā)生。相比于二維培養(yǎng)細(xì)胞模型，動(dòng)物模型和人工構(gòu)建皮膚組織模型中的RIBE更加接近人體內(nèi)的復(fù)雜生長(zhǎng)環(huán)境，傳遞表現(xiàn)出很大的不同。該研究主要對(duì)活體動(dòng)物和人工構(gòu)建皮膚組織的RIBE研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，對(duì)于研究RIBE的傳遞和機(jī)制具有重要的意義。

輻射風(fēng)險(xiǎn)；輻射旁效應(yīng)；活體動(dòng)物和人工構(gòu)建皮膚組織

輻射旁效應(yīng)（radiation-induced bytander effect，RIBE）是輻射發(fā)生后，受輻射細(xì)胞釋放出損傷信號(hào)，導(dǎo)致未受輻射的細(xì)胞表現(xiàn)出類(lèi)似的生物學(xué)現(xiàn)象。RIBE損傷因子的釋放和傳遞主要通過(guò)兩種方式：釋放可溶性信號(hào)分子［1-2］和細(xì)胞間隙連接（gap junction intercellular communication，GJIC）［3］介導(dǎo)的細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前RIBE主要在二維尺度培養(yǎng)的細(xì)胞模型中進(jìn)行，二維細(xì)胞模型作為一個(gè)單層、簡(jiǎn)化的培養(yǎng)系統(tǒng)，細(xì)胞在其中的生理狀態(tài)與響應(yīng)外界刺激能力均與體內(nèi)立體、三維的狀態(tài)存在較大差異。已有的研究［4］表明，三維組織模型和動(dòng)物模型中的旁效應(yīng)傳遞與二維培養(yǎng)細(xì)胞模型有很大不同。因此發(fā)展組織水平甚至個(gè)體水平上RIBE研究顯得尤為重要?，F(xiàn)就RIBE在這兩個(gè)模型上的研究進(jìn)展綜述如下。

1 基于動(dòng)物個(gè)體水平的旁效應(yīng)研究

Brooks et al［5］首次用α粒子照射中國(guó)倉(cāng)鼠肝臟的部分區(qū)域，發(fā)現(xiàn)肝臟組織所有細(xì)胞的染色體畸變率均顯著上升，所有細(xì)胞面臨染色體損傷的風(fēng)險(xiǎn)。此外，移植受照射雄性小鼠的骨髓細(xì)胞至未照射雌鼠體內(nèi)，在雌鼠的造血干細(xì)胞后代中觀察到染色體不穩(wěn)定性［6］。在經(jīng)過(guò)意外輻射事件［7］或高劑量放射治療［8］的情況下，從患者的血漿中發(fā)現(xiàn)致染色體斷裂的活動(dòng)。研究［9-10］顯示嚙齒類(lèi)動(dòng)物、魚(yú)類(lèi)等均能觀察到RIBE。

1.1 嚙齒類(lèi)動(dòng)物在RIBE中的研究到目前為止，動(dòng)物個(gè)體水平上的RIBE研究還不夠全面，主要采用的模式動(dòng)物是小鼠和大鼠。

1.1.1 輻射肺部引起的旁效應(yīng)研究 Khan et al［9］發(fā)現(xiàn)利用60Co γ射線20 Gy照射大鼠肺的一部分區(qū)域，誘發(fā)肺的其它未照射區(qū)域產(chǎn)生RIBE。照射30%或70%的肺，肺的未照射區(qū)域微核率顯著上升。未照射區(qū)域的DNA損傷能被超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和N-硝基-L-精氨酸甲酯鹽酸鹽抑制，表明氧化性自由基（reactive oxygen species，ROS）和一氧化氮（nitric oxide，NO）誘導(dǎo)未照射區(qū)域的DNA損傷。SOD類(lèi)似化合物Eukarion-189，能有效地通過(guò)抗炎癥作用保護(hù)照射和未照射肺的DNA損傷。Calveley et al［11］利用60Co γ射線18 Gy照射大鼠部分肺臟，在肺的未照射區(qū)，DNA損傷呈周期性變化，且與免疫功能改變相關(guān)。整個(gè)肺組織的白介素-1α、白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 mRNA表達(dá)水平發(fā)生周期性改變和巨噬細(xì)胞顯著激活。由此表明，照射部分肺臟時(shí)引起的RIBE與ROS、NO和免疫功能變化等有關(guān)。

1.1.2 輻射皮膚引起的旁效應(yīng)研究 Koturbash et al［12］用1 Gy X射線照射小鼠皮膚的部分區(qū)域，對(duì)比全身照射、半身照射小鼠的皮膚，6、96 h后檢測(cè)DNA雙鏈斷裂（double strand break，DSB），發(fā)現(xiàn)在96 h與對(duì)照小鼠比較未有顯著性變化，表明在照射后96 h，DNA損傷已得到完全修復(fù)；但在照射后6 h全身照射和半身照射的小鼠皮膚中均檢測(cè)到DSB顯著增加，其中半身輻射最顯著的區(qū)域是距離照射區(qū)大于0.7 cm的皮膚；研究中還發(fā)現(xiàn)半身照射小鼠在照射6、96 h后都能檢測(cè)到Rad51蛋白表達(dá)上調(diào)，這也從另一方面證明了在照射后的96 h半身照射小鼠的旁區(qū)皮膚組織一直在進(jìn)行DNA損傷修復(fù)。照射后6、96 h，在未受照射的皮膚中發(fā)現(xiàn)參與轉(zhuǎn)錄沉默的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1、甲基CpG結(jié)合蛋白2、甲基CpG結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白2顯著增加，說(shuō)明表觀遺傳學(xué)因素參與RIBE過(guò)程。

Mancuso et al［13］發(fā)現(xiàn)了旁效應(yīng)在未照射的組織中誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，研究采用的小鼠模型是Ptch1+／-，新生小鼠事先用環(huán)狀鉛護(hù)罩罩住頭部，X射線3 Gy照射小鼠后半部分皮膚；結(jié)果顯示，與未經(jīng)過(guò)照射的小鼠比較，半身照射的小鼠形成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的概率增加了39%。經(jīng)過(guò)GJIC抑制劑組織纖維蛋白溶酶原激活劑的處理，γ-H2AX（DSB的一種標(biāo)記蛋白）的形成和細(xì)胞凋亡率顯著下降，表明GJIC參與到旁效應(yīng)的傳遞中。雖然相同X射線處理不同類(lèi)型的小鼠，在未受照射的部分組織均能檢測(cè)到短期的旁效應(yīng)，但是其中只有部分雜合動(dòng)物的腦部等有致癌性，說(shuō)明檢測(cè)終點(diǎn)依賴(lài)于動(dòng)物的基因型。這就解釋了在放射治療后為什么很多患者的未照射組織短期檢測(cè)終點(diǎn)呈現(xiàn)各種變化，而二次癌癥的發(fā)病率很低。

1.1.3 輻射腦部引起的旁效應(yīng)研究 自從腦部腫瘤成為成年人最常見(jiàn)的癌癥后，腦部放射成為最常見(jiàn)的治療手段。研究表明腦部局部照射能導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)的改變和調(diào)節(jié)遠(yuǎn)距離組織如脾臟、睪丸、皮膚等的基因表達(dá)。Koturbash et al［14］用20 Gy X射線照射大鼠腦部，照射后24 h和7個(gè)月取脾臟，發(fā)現(xiàn)脾臟發(fā)生了顯著的表觀遺傳學(xué)變化，如DNA低甲基化、組蛋白甲基化和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶水平改變、非編碼RNA分子（miRNAs）上調(diào)等。這些分子水平上的變化甚至能一直維持在照射后7個(gè)月。局部腦部照射對(duì)不同性別的小鼠均能引起不同程度的脾臟miRNAs變化，性別差異導(dǎo)致的變化可能與Dicer酶增加的時(shí)間點(diǎn)有關(guān)，這通過(guò)切除小鼠性腺后Dicer酶表達(dá)模式與完整小鼠相比有差異所證實(shí)。Jan et al［15］也用20 Gy X射線照射大鼠腦部，在未照射的生殖器官如睪丸組織發(fā)生明顯的DNA損傷和DNA甲基化的變化。Ilnytskyy et al［16］發(fā)現(xiàn)用0.5 Gy X射線照射小鼠腦部，除照射后6 h發(fā)生皮膚的甲基化改變，直至14 d脾臟都是低甲基化。通過(guò)以上研究顯示，對(duì)腦部進(jìn)行照射，無(wú)論劑量大小都可引起部分組織如脾臟、睪丸、皮膚等旁效應(yīng)的產(chǎn)生，導(dǎo)致DNA和染色體的損傷，甚至表觀遺傳學(xué)的改變。

1.1.4 骨髓移植系統(tǒng)中RIBE的研究 骨髓移植系統(tǒng)已被用來(lái)研究RIBE。Watson et al［6］用0.5 Gy252Cf中子照射雄性小鼠骨髓細(xì)胞與未照射骨髓細(xì)胞混合移植到雌性小鼠，隨后在13個(gè)月時(shí)間內(nèi)，未照射的造血干細(xì)胞后代中發(fā)現(xiàn)遺傳不穩(wěn)定性如染色體易位和缺失，在受體小鼠骨髓中也發(fā)現(xiàn)了顯著的染色體畸變。由此顯示RIBE也存在于造血系統(tǒng)中。

1.2 魚(yú)類(lèi)在RIBE中的研究RIBE不僅在脊椎動(dòng)物中被證明，在魚(yú)類(lèi)中也有所發(fā)現(xiàn)。研究［10，17］表明用0.5 Gy X射線照射斑馬魚(yú)，將未照射的斑馬魚(yú)和照射的斑馬魚(yú)放在同一容器中2 h，未照射的斑馬魚(yú)體內(nèi)細(xì)胞死亡增加。提取未照射斑馬魚(yú)的皮膚、鰓、脾臟、腎臟、鰭進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，所獲培養(yǎng)基能使報(bào)告細(xì)胞HPV-G的克隆存活率顯著下降，其中鰓和鰭提取組的效應(yīng)最為明顯。

Yum et al［18］也證明了斑馬魚(yú)的RIBE。8個(gè)α粒子照射的斑馬魚(yú)胚胎與8個(gè)未照射的斑馬魚(yú)胚胎在瓊脂糖平板上共培養(yǎng)，通過(guò)吖啶橙染色發(fā)現(xiàn)兩種胚胎中都觀察到細(xì)胞死亡信號(hào)明顯增加。此發(fā)現(xiàn)證明RIBE可在斑馬魚(yú)胚胎間產(chǎn)生。Choi et al［19］研究α粒子也證明了上述結(jié)論，并且此旁效應(yīng)的產(chǎn)生與所用劑量無(wú)直接關(guān)系；此外，還證實(shí)釋放到水中的分子信號(hào)在RIBE中起到一定作用。

1.3 動(dòng)物個(gè)體RIBE機(jī)制方面的研究目前研究［1，3］顯示體外RIBE機(jī)制研究主要是以下兩個(gè)方面：一是受照射細(xì)胞釋放信號(hào)分子如ROS、NO等對(duì)未受照射細(xì)胞發(fā)生作用；二是通過(guò)GJIC介導(dǎo)或傳導(dǎo)這一過(guò)程。研究［20］顯示部分動(dòng)物個(gè)體內(nèi)旁效應(yīng)機(jī)制研究也主要通過(guò)以上兩個(gè)方面。照射小鼠部分肺臟能調(diào)節(jié)ROS、NO和炎癥因子的變化來(lái)誘導(dǎo)未照射肺的DNA損傷等［9］；照射小鼠部分皮膚能導(dǎo)致未照射皮膚發(fā)生DSB和DNA甲基化的變化，且GJIC在旁效應(yīng)的傳遞中起著重要的作用［12-13］；Mancuso et al［21］研究長(zhǎng)期輻射效應(yīng)傳遞的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)GJIC和其主要組成蛋白connexin43與小鼠潛在的致癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳遞有關(guān)，GJIC在旁效應(yīng)信號(hào)傳遞到未照射腦部的過(guò)程中到至關(guān)重要的作用。Mancuso et al［22］進(jìn)一步用輻射敏感性小鼠模型研究GJIC和connexin43在RIBE中的作用，檢測(cè)未照射區(qū)域皮膚的終點(diǎn)如DNA損傷和細(xì)胞凋亡，說(shuō)明GJIC在RIBE信號(hào)傳遞中的重要作用。相關(guān)研究［14-15］顯示，表觀遺傳學(xué)機(jī)制參與到輻射誘發(fā)的體內(nèi)旁效應(yīng)。照射小鼠或者大鼠腦部能通過(guò)中樞系統(tǒng)的傳遞導(dǎo)致脾臟發(fā)生表觀遺傳學(xué)的改變（如低甲基化、DNMT的變化等）［14］以及細(xì)胞增殖、凋亡和p53蛋白的變化［15］，也能導(dǎo)致睪丸和皮膚的DNA損傷和表觀遺傳學(xué)的變化［16］；照射斑馬魚(yú)的研究［10，17］顯示，被照射的斑馬魚(yú)能釋放分子到水中影響未照射斑馬魚(yú)的部分組織發(fā)生存活率下降等，而具體的有哪些分子則研究較少［18-19］。雖然輻射誘發(fā)動(dòng)物個(gè)體旁效應(yīng)研究已取得一定的進(jìn)展，但其確切的機(jī)制尚不完全清楚。

2 人工構(gòu)建皮膚組織模型中的旁效應(yīng)研究

在動(dòng)物個(gè)體上研究RIBE已取得相當(dāng)多的成果，但是由于動(dòng)物個(gè)體內(nèi)部環(huán)境相對(duì)復(fù)雜，且有些實(shí)驗(yàn)室還不具備動(dòng)物飼養(yǎng)條件，機(jī)制方面的研究還不完善。為了更全面的研究旁效應(yīng)，有些研究人員采用三維組織模型研究RIBE，最廣泛使用的是人工構(gòu)建皮膚組織。在人工構(gòu)建皮膚組織模型中，細(xì)胞間信號(hào)同樣可通過(guò)GJIC［3］和擴(kuò)散的方式［23］傳導(dǎo)。

2.1 人工構(gòu)建皮膚組織中的RIBE研究人工構(gòu)建皮膚組織是指利用細(xì)胞生物學(xué)和工程學(xué)原理與技術(shù)將種子細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)與適當(dāng)?shù)闹Ъ懿牧系认嘟Y(jié)合構(gòu)建出的皮膚替代物。目前已有商品化的皮膚組織替代物如Apligraf、EpiDerm、EpiAirway、REF等。

Belyakov et al［24］首次運(yùn)用體外人工構(gòu)建的皮膚組織（EPI-200和EFT-300）來(lái)研究RIBE在組織水平上的傳導(dǎo)，利用微束裝置，僅照射皮膚組織中100 μm厚的層，檢測(cè)此層兩側(cè)不同距離處的遺傳損傷。結(jié)果表明，在該層外側(cè)1 mm以?xún)?nèi)區(qū)域的細(xì)胞中，凋亡和微核發(fā)生率顯著上升（分別為對(duì)照組的2.8、1.7倍），但隨著距離增大，呈下降趨勢(shì)。Sedelnikova et al［25］利用相同的研究模型，檢測(cè)到輻射片層40 μm組織中DSB的發(fā)生，受輻射層中DSB陽(yáng)性細(xì)胞率在輻射30 min后達(dá)到峰值，而附近（未受照射）片層中DSB陽(yáng)性細(xì)胞率于輻射后12～48 h達(dá)到峰值，48 h后到第7天都呈下降趨勢(shì)。由此表明照射人工構(gòu)建皮膚組織，未照射區(qū)域的旁效應(yīng)與距離照射區(qū)的遠(yuǎn)近有關(guān)，且會(huì)發(fā)生凋亡和DSB等，DSB可在一段時(shí)間內(nèi)被修復(fù)。

2.2 人工構(gòu)建皮膚組織在RIBE機(jī)制研究中的應(yīng)用由于組織具有更加復(fù)雜的生理結(jié)構(gòu)，因此其內(nèi)在機(jī)制也更為復(fù)雜［26-27］。研究已證實(shí)三維組織中GJIC、ROS、NO、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1等因子同樣參與了RIBE傳導(dǎo)。Kovalchuk et al［28］運(yùn)用EpiAirway組織模型研究發(fā)現(xiàn)電離輻射誘導(dǎo)旁組織中miRNA的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致DNA低甲基化、周期改變及凋亡率增加。miR-17家族表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞周期和抑癌基因相關(guān)的腺病毒E2啟動(dòng)子結(jié)合因子1和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因1的水平下調(diào)，說(shuō)明組織旁區(qū)的增殖發(fā)生變化；miR-29家族表達(dá)水平的上調(diào)導(dǎo)致DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3a和髓細(xì)胞白血病基因1表達(dá)水平的下降，影響了DNA甲基化和細(xì)胞凋亡；miR-16表達(dá)水平的改變導(dǎo)致B細(xì)胞淋巴瘤／白血病-2水平的變化，表明細(xì)胞凋亡發(fā)生了變化。由此表明部分組織被照射后，NO、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1等信號(hào)分子的傳遞，導(dǎo)致旁組織的細(xì)胞凋亡、周期調(diào)控和表觀遺傳學(xué)都可能發(fā)生了變化。

3 結(jié)語(yǔ)

到目前為止，在體內(nèi)研究RIBE的證據(jù)很有限，還需要進(jìn)一步了解損傷信號(hào)是如何傳遞到旁細(xì)胞或旁組織，及如何引起大范圍有效的反應(yīng)，從而評(píng)價(jià)RIBE與輻射有關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的不確定性。近年來(lái)在3D組織和動(dòng)物中關(guān)于RIBE的研究越來(lái)越多，愈來(lái)愈顯示其在輻射研究中的重要性。RIBE是在高低劑量下發(fā)生的現(xiàn)象，其實(shí)際意義體現(xiàn)在對(duì)癌癥的危險(xiǎn)評(píng)價(jià)及腫瘤放療計(jì)劃的影響。3D組織和動(dòng)物模型更接近人體內(nèi)的復(fù)雜生長(zhǎng)環(huán)境，對(duì)于研究RIBE的傳遞和機(jī)制具有重要的意義。

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時(shí)間：2015-11-18 10：12：35

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2015-09-08接收

安徽省自然科學(xué)基金（編號(hào)：1408085QH161）

中科院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院醫(yī)學(xué)物理與技術(shù)中心輻射生

物醫(yī)學(xué)研究室，合肥 230031

吳文青，女，碩士研究生；

聶莉莉，女，高級(jí)工程師，責(zé)任作者，E-mail：xiao433＠sina.com

*對(duì)本文具有同等貢獻(xiàn)