懷建國(guó)，朱燕燕，蔣 艷，司有誼，楊小苗，徐 曼，申成香

(安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院病理科，安徽蕪湖 241000)

乳腺黏液癌(breast mucinous carcinoma，BMC)是一種相對(duì)少見的浸潤(rùn)性特殊型乳腺癌之一，占乳腺癌總數(shù)的1% ～7%，好發(fā)于50歲以上的絕經(jīng)婦女，該腫瘤以產(chǎn)生豐富的細(xì)胞內(nèi)或/和細(xì)胞外黏液為特征的一類乳腺癌，根據(jù)是否伴有其他類型腫瘤成分可分為單純型和混合型。臨床上多數(shù)病例表現(xiàn)為局部緩慢生長(zhǎng)的無痛性腫物，有相當(dāng)一部分病例是偶然發(fā)現(xiàn)。本文就我院20例BMC病例，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和臨床病理診斷經(jīng)驗(yàn)探討其病理學(xué)特征、診斷及其生物學(xué)行為。

1 材料與方法

1.1 材料 收集蕪湖市第一人民醫(yī)病理科1995—2013年手術(shù)切除的，病理診斷為BMC的病例20例，其中單純型15例，混合型5例，所選病例按照2012版乳腺腫瘤WHO新分類的診斷標(biāo)準(zhǔn)，重新進(jìn)行閱片，確定診斷類型。

1.2 方法 標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)梯度酒精脫水，石蠟包埋，3～5μm厚切片，常規(guī)HE染色和免疫組化染色(SP法)，免疫組化設(shè)立自身對(duì)照，試劑公司提供的陽性片和內(nèi)對(duì)照做陽性對(duì)照，PBS作一抗為陰性對(duì)照，選用抗體ER、PR、HER-2、P53、Ki-67 等。所有抗原修復(fù) EDTA(pH 8.0)微波法進(jìn)行抗原修復(fù)處理，DAB顯色，蘇木素對(duì)比復(fù)染，中性樹膠封固。所有抗體均購(gòu)自福州邁新公司，所購(gòu)試劑均為即用型。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 20例BMC單純型15例，混合型5例，患者以中老年女性居多，最小37歲，最大84歲，以50～70歲居多，單純型年齡稍偏大。大多臨床表現(xiàn)為漸增大的無痛包塊或無意中發(fā)現(xiàn)無痛的腫塊，部位左側(cè)9例，右側(cè)11例，10例單純型行乳腺癌單純腫塊切除，5例單純型同時(shí)行同側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃，5例均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；旌闲途腥橄俑牧几问中g(shù)加同側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃，其中1例發(fā)現(xiàn)1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(表1)。20例BMC中臨床分期I期5例，ⅡA期13例，ⅡB期2例。

表1 20例BMC臨床及病理學(xué)特征/例

2.2 病理檢查 肉眼觀:20例 BMC中腫瘤最大直徑1.0～6.5 cm，境界相對(duì)較清楚，未見明顯包膜，少部分表面光滑，切面灰白，實(shí)性，質(zhì)軟，富有黏液感，部分可見膠凍樣，單純型大體標(biāo)本為典型的膠樣，有光澤、腫瘤質(zhì)地較軟?；旌闲透鶕?jù)其他腫瘤成分的增加，黏液感逐漸降低。鏡檢:根據(jù)是否含有無細(xì)胞外黏液區(qū)域的浸潤(rùn)性癌成分，將乳腺黏液癌分為單純型及混合型。單純型鏡下可見大片黏液彌散在間質(zhì)中，形成黏液湖，其中漂浮著小簇癌細(xì)胞(見圖1)。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含大量黏液、浸潤(rùn)性較弱、間質(zhì)反應(yīng)較輕、未見脈管瘤栓形成;細(xì)胞團(tuán)以小島狀排列為主，黏液產(chǎn)生多。單純型黏液癌的所有區(qū)域均含大量細(xì)胞外黏液，小島狀的癌細(xì)胞團(tuán)漂浮在豐富的細(xì)胞外黏液基質(zhì)中，黏液占腫瘤總體積至少3%，偶爾黏液癌中黏液成分較多，未見上皮成分，但周邊仔細(xì)尋找還是有上皮的癌巢;混合型黏液癌中既含大量細(xì)胞外黏液區(qū)域，同時(shí)又含缺乏細(xì)胞外黏液的浸潤(rùn)性癌區(qū)域，細(xì)胞外黏液至少占整個(gè)腫瘤25%。20例BMC中，單純型黏液癌15例，混合型黏液癌5例，其中混合有浸潤(rùn)性癌、非特殊類型3例，混有導(dǎo)管原位癌1例，混有浸潤(rùn)性乳頭狀癌、浸潤(rùn)性微乳頭狀癌1例?；旌闲驼叱龁渭冃宛ひ喊┏煞滞猓衅渌愋偷陌┏煞?，有浸潤(rùn)性癌(非特殊類型)(見圖2)，浸潤(rùn)性乳頭狀癌(見圖3)、浸潤(rùn)性微乳頭狀癌(見圖4)、導(dǎo)管原位癌等。

2.3 免疫組化 單純型免疫組化顯示:瘤組織ER通常++～+++陽性(見圖5)、PR大多++～+++陽性(見圖6)、HER-2大多陰性(見圖7)、Ki-67增殖指數(shù)10% ～50%陽性、P53陽性率較低AB-PAS染色陽性(見圖8)。而混合型黏液癌其中黏液癌成分表達(dá)同單純型黏液癌，在混合的其他類型的乳腺癌成分表達(dá)各異，ER、PR、HER-2可陰性，也可以陽性。

3 討論

乳腺黏液腺癌是一種特殊類型的乳腺癌，新版(2012版)WHO分類中黏液癌明確單純型黏液癌的界限:指黏液癌成分＞90%。其余為混合型，多伴發(fā)非特殊類型浸潤(rùn)性乳腺癌，預(yù)后較單純型差。另外根據(jù)細(xì)胞含量和細(xì)胞外黏液的多少又主要分為兩型:(1)少細(xì)胞型/A型黏液癌:含大量細(xì)胞外黏液，癌細(xì)胞少，一般不伴有內(nèi)分泌分化;(2)富于細(xì)胞型/B型黏液癌:可見大的細(xì)胞簇，常有神經(jīng)內(nèi)分泌分化。伴有印戒細(xì)胞分化的癌并不是一個(gè)病變實(shí)體，可見于浸潤(rùn)性小葉癌、非特殊類型浸潤(rùn)性乳腺癌及其他一些特殊類型癌［1］。本組患者組織病理學(xué)分型包括單純型為15例，混合型為5例，我們觀察發(fā)現(xiàn)，單純型BMC一般邊界清楚，特別是細(xì)胞稀少型有粗大的纖維將黏液分隔成大小不一黏液湖，可能有阻止癌細(xì)胞浸潤(rùn)和播散的作用。單純型含有較多的細(xì)胞外黏液基質(zhì)，而混合型含有其他乳腺癌成分的腫瘤細(xì)胞。鑒別診斷需要以下幾種鑒別:(1)纖維上皮腫瘤黏液變性;(2)良性黏液囊腫樣病變;(3)其他產(chǎn)生黏液的癌;(4)隆乳黏液樣填充物;(5)浸潤(rùn)性微乳頭狀癌等。并不是所有的含有黏液的乳腺腫塊都是黏液癌，乳頭狀瘤、乳頭狀癌、導(dǎo)管的普通型增生，不典型增生等也都有報(bào)道可有黏液的產(chǎn)生。有的甚至產(chǎn)生豐富的黏液分泌，也有的可形成大片狀的細(xì)胞外黏液池［2］。所以診斷BMC的關(guān)鍵是要判斷上皮增生的性質(zhì)，而不是含有黏液的多少。細(xì)針吸取細(xì)胞學(xué)檢查可以作為乳腺癌的一項(xiàng)重要檢查手段，它具有較高的診斷準(zhǔn)確性，但也存在一定局限性，對(duì)一些疑難病例有一定的漏診誤診率［3］。

BMC分子亞型分布特點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)，病理形態(tài)相似的乳腺癌，由于分子遺傳學(xué)改變，在分子水平上高度異質(zhì)，從而導(dǎo)致腫瘤的預(yù)后及對(duì)治療的反應(yīng)差別大。在BMC分子分型方面，研究表明單純型BMC大多數(shù)屬于Luminal-A型乳腺癌，但也有少數(shù)報(bào)道部分亞型中存在HER-2陽性表達(dá)。文獻(xiàn)報(bào)道中Luminal-A型居多，預(yù)后較好，Basal-like型及HER-2過表達(dá)預(yù)后較差，Luminal-B型居中，所以個(gè)性化的治療策略應(yīng)予以考慮，也有學(xué)者用微陣列和實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)進(jìn)行分析外周血單個(gè)核細(xì)胞中miRNA的表達(dá)譜，進(jìn)一步的了解這種類型的乳腺癌［4-5］。乳腺癌治療方式的選擇和預(yù)后，與BMC預(yù)后較好相關(guān)病理因素有:腫瘤細(xì)胞稀少及少細(xì)胞型、細(xì)胞外黏液誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性與癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)有關(guān)，Kim等［6］提出腫瘤分泌的細(xì)胞外基質(zhì)中含有勃固作用的物質(zhì)，癌細(xì)胞見存在橋粒連接及細(xì)胞指狀突起，癌細(xì)胞不易分離，因此不易造成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，BMC主要表達(dá)糖蛋白MUC家族中的MUC2和MUC6，MUC2是凝膠形成黏液，被認(rèn)為是腫瘤播散的屏障，使黏液癌具有惰性特征。相對(duì)于其他病理類型的乳腺癌，單純型BMC的預(yù)后較好，其原因可能是黏液癌的細(xì)胞外基質(zhì)來自于癌細(xì)胞崩解，其線粒體受損，因此腫瘤的侵襲性降低，生長(zhǎng)緩慢。一般認(rèn)為，BMC最初均以單純型發(fā)生，發(fā)展過程中向混合型分化。藺會(huì)云等［7］報(bào)道了單純型BMC患者在診斷時(shí)86%只有局部轉(zhuǎn)移，僅2%已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具有低局部、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率和高5年生存率的特點(diǎn)。認(rèn)為含有微乳頭狀結(jié)構(gòu)黏液癌是“披著羊皮的狼”，但也只是個(gè)案報(bào)道。單純型BMC術(shù)后10年可以出現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期預(yù)后甚至與混合型BMC相似。最近劉芳芳等［8］報(bào)道了具有微乳頭結(jié)構(gòu)的BMC具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后較差的特點(diǎn)，認(rèn)為伴有微乳頭狀結(jié)構(gòu)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)因素。Vo等［9］報(bào)道了BMC、髓樣癌、管狀癌和浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌行保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示組織學(xué)類型與局部復(fù)發(fā)無關(guān)，與年齡＜50歲，切緣陽性，淋巴侵犯及廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌成分有關(guān)。局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和對(duì)側(cè)乳腺癌的多發(fā)生在有多個(gè)個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有淋巴管浸潤(rùn)的患者。有報(bào)道認(rèn)為＜2 cm的單純型BMC預(yù)后較好，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少，適合行前哨淋巴結(jié)活檢評(píng)估腋淋巴結(jié)狀態(tài)［10］。本研究20例BMC患者，10例單純型行乳腺癌單純腫塊切除，5例單純型同時(shí)行同側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃，5例均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；旌闲途腥橄俑牧几问中g(shù)加同側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃，其中1例發(fā)現(xiàn)1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，提示單純型BMC、無皮膚侵犯、無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無多中心病灶患者，可以選擇保乳術(shù)。目前，新輔助化療的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)大多是以腫瘤灶的最大直徑變化為依據(jù)，但腫瘤的大小作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)也有一定的局限性，因?yàn)锽MC含有大量黏液，新輔助化療后仍有可能大部分癌細(xì)胞己消失，但黏液仍存留，所以用腫瘤大小的變化評(píng)價(jià)療效很困難，不能作為唯一的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。本研究20例BMC患者均未采用術(shù)前新輔助化療，新輔助化療并不能真正反映化療的敏感性，有待進(jìn)一步探索新的方法評(píng)價(jià)BMC的療效。本研究未行化療者10例，年齡均在50歲以上，ER或PR強(qiáng)陽性，HER-2陰性，術(shù)后開始內(nèi)分泌治療。HER-2過度表達(dá)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度決定乳腺癌預(yù)后的重要因素，單純型BMC是臨床分期早、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少、組織學(xué)分級(jí)低、分化好、癌栓發(fā)生率低、增殖率低的腫瘤，有較好的預(yù)后，淋巴結(jié)狀態(tài)和輔助治療似乎比組織學(xué)亞型對(duì)預(yù)后有更顯著的預(yù)測(cè)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期和腫瘤大于5 cm的患者生存率低，ER及PR陽性患者生存率高［11］。本組有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者1例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與BMC的5年生存率有關(guān)。單純型比混合型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，預(yù)后更好。本組資料顯示單純型黏液癌未見腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，混合型腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅1例，Bal A等［12］對(duì)單純型沒有必要行腋窩淋巴結(jié)清掃及腋窩淋巴結(jié)分期提出置疑，目前缺乏確切數(shù)據(jù)表明單純型BMC腋窩淋巴結(jié)清掃可提高患者生存率。腋窩淋巴結(jié)清掃可能是術(shù)后并發(fā)癥的主要來源，可以影響患者術(shù)后恢復(fù)及生存質(zhì)量。

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