夏云紅，陳正徐，王為民，孟 曼，姚榮杰，畢金玲，丁 露

(安徽醫(yī)科大學附屬合肥醫(yī)院1.腫瘤內(nèi)科;2.檢驗科，安徽合肥 230011)

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，在其綜合治療中，化療是重要的治療方法之一。腎功能損害是化療常見的劑量限制性毒性，如能早期發(fā)現(xiàn)腎損傷并加以干預，對提高患者的化療依從性及臨床療效具有重要意義。然而，化療早期的腎損傷常無臨床癥狀，傳統(tǒng)方法應(yīng)用血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)濃度和腎小球濾過率(GFR)等指標來檢測，靈敏度欠佳。因此，找到更敏感和特異的檢測指標來早期監(jiān)測化療引起的腎毒性極為重要。胱抑素C(CysC)和視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)是近年來臨床常用的兩種早期反映腎近曲小管損傷的標志物［1－2］。臨床研究已經(jīng)證明，對血清CysC和RBP濃度變化進行聯(lián)合檢測來觀察肺癌化療患者早期腎損傷具有較好的應(yīng)用價值［3］。但是，在胃癌化療中的應(yīng)用目前報道較少。所以，本研究通過聯(lián)合檢測胃癌化療患者血清CysC及RBP濃度，探討其在胃癌化療早期腎功能損傷監(jiān)測中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集安徽醫(yī)科大學附屬合肥醫(yī)院2012年4月—2014年5月腫瘤內(nèi)科確診的胃癌患者35例，男19例，女16例，均為初次化療。年齡31～84歲，中位年齡58.0歲。其中腺癌21例，鱗癌9例，印戒細胞癌4例，小細胞癌1例;Ⅲ A期5例，ⅢB期13例，Ⅳ期17例。健康對照組來自同期安徽醫(yī)科大學附屬合肥醫(yī)院體檢中心體檢者86例，男47例，女39例，年齡20～79歲，中位年齡59.2歲。胃癌患者和健康對照均無腎臟、肝臟、泌尿系疾病和糖尿病。按文獻所述方法［3］，胃癌組在首次化療前和化療結(jié)束后1、2周以及第2周期化療前、化療結(jié)束后1、2周抽取血液2 mL，對照組抽取空腹血液2 mL。

1.2 儀器與試劑

1.2.1 儀器 低速離心機(上海盧湘儀離心機儀器有限公司TD5M)，全自動生化分析儀(貝克曼庫特AU5800)。

1.2.2 試劑 免疫比濁血清CysC試劑(中生北控生物科技股份有限公司);免疫比濁RBP試劑(北京伯樂生命科學發(fā)展有限公司)。肌酐、尿素氮試劑(南京建成生物工程有限公司)。

1.3 化療方案 采用紫杉醇(北京雙鷺)+順鉑(江蘇恒瑞)方案(紫杉醇175 mg·m－2，第1天靜脈滴注，順鉑75 mg·m－2，1～3 d靜脈滴注)或替吉奧(山東齊魯)+順鉑方案(替吉奧60 mg，第1～14 d口服 Bid，順鉑75 mg·m－2，1～3 d靜脈滴注)，3周為1個周期。

2 結(jié)果

2.1 CysC濃度檢測 在2個周期的化療，CysC濃度在化療前與對照組相比均無明顯差異(P＞0.05);化療結(jié)束后1周CysC濃度較化療前和對照組均明顯升高(P＜0.05);2周時仍較化療前和對照組明顯升高(P＜0.05);第2周與第1周相比無差異(P＞0.05)。第2周期化療與第1周期同期相比有顯著差異(P ＜0.05)。見表1、2。

2.2 RBP濃度檢測 在2個周期的化療，RBP水平在化療前與對照組相比無明顯差異(P＞0.05);化療結(jié)束后1周與化療前和對照組相比明顯升高(P＜0.05);2周時仍較化療前和對照組相比明顯升高(P＜0.05);第2周與第1周相比無明顯差異(P＞0.05)。但第2周期化療，2周時RBP水平較化療前和對照組明顯升高(P＜0.05);第2周期化療與第1周期同期相比無明顯差異(P＞0.05)。見表 1、2。

2.3 BUN、SCr濃度檢測 第1周期化療，BUN水平在化療前、1周時水平及化療后2周與對照組相比無明顯差異(P＞0.05);SCr在化療后2周內(nèi)水平與對照組相比無顯著升高(P＞0.05)。經(jīng)腎小球濾過率(GFR)簡化腎臟病膳食改良試驗(MDRD)公式［4］:GFR=186 × SCr－1.154× 年齡－0.203× 0.742(女性)換算GFR發(fā)現(xiàn):化療后2周，患者的GFR與化療前、化療后1周及對照組相比明顯降低(P＜0.05)，見表1。直線相關(guān)性分析表明:CysC和RBP含量變化與GFR呈負相關(guān)(r= －0.68、r= －0.76，P＜0.05)，見圖1。第2周期化療結(jié)束后BUN、SCr水平明顯升高，1周時與化療前及對照組相比顯著升高(P＜0.05);2周時與化療前、化療后1周和對照組相比繼續(xù)升高(P＜0.05)。GFR結(jié)果顯示:第2周期化療后1周GFR即有明顯下降，與化療前和對照組及第1周期相比均有明顯差異(P＜0.05)，化療后2周GFR繼續(xù)下降，與化療前、化療后1周和對照組及第1周期相比均有明顯差異(P＜0.05)，見表2。直線相關(guān)性分析表明:CysC和RBP含量變化與GFR呈負相關(guān)(r= －0.86、r= －0.68，P ＜0.05)，見圖 2。

3 討論

當前，化療仍是治療惡性腫瘤的主要手段之一，化療在殺傷癌細胞時，也帶來不良反應(yīng)［5］，而其中的不良反應(yīng)之一便是化療藥物可通過不同的途徑導致腎損傷。臨床上常用的檢測化療藥物腎損傷的指標均難以及時發(fā)現(xiàn)化療藥物早期腎毒性。GFR是傳統(tǒng)監(jiān)測腎功能的指標［6］，目前臨床上主要采用內(nèi)源性標記物如BUN、SCr等來評價GFR。但是，這幾項標記物的濃度受患者腎外因素如飲食習慣、年齡以及性別等影響較大，準確性不高。所以，臨床上尋找新的預測惡性腫瘤化療早期腎損傷的標記物具有重要意義。

表2 第2周期化療前、化療后1、2周CysC、RBP、BUN、SCr濃度變化

CysC是一種小分子蛋白，在全部的有核細胞表達，在體內(nèi)有穩(wěn)定的生成速度及血液濃度，不受人體各種生理或病理狀態(tài)的影響;能自由通過腎小球的濾過，且不被腎小管重吸收和分泌［7］。由于腎臟是清除人體血液循環(huán)中CysC的獨有器官［8］，故血清CysC濃度主要由GFR決定，其血液濃度與GFR的相關(guān)性好，即當GFR下降時，CysC血清濃度隨之上升，且不受炎癥、膽紅素、溶血及甘油三酯等影響，并與性別、年齡和肌肉量等無關(guān)，所以采用CysC判斷腎功能具有明顯優(yōu)勢，能準確反映GFR［9］。我們的檢測證明，胃癌患者第1周期化療前CysC濃度正常，化療后與化療前以及對照組相比，CysC濃度顯著升高，但化療后2周時GFR出現(xiàn)明顯下降，且GFR下降程度與CysC呈負相關(guān)，而BUN和SCr濃度沒有明顯變化。表明胃癌化療患者在早期腎功能損害時，通過檢測BUN和SCr水平不能準確反映腎損傷情況，而檢測CysC可以較準確地反映化療早期腎損傷。胃癌患者第2周期化療后與化療前和對照組相比CysC濃度顯著升高，與第1周期化療同期相比，有顯著性差異。第2周期化療后BUN和SCr濃度出現(xiàn)顯著增高以及GFR明顯下降，同健康對照組、第2周期化療化療前及第1周期化療后比較有顯著性差異。因此，在胃癌化療中，當BUN和SCr濃度無明顯變化時，通過實時監(jiān)測CysC能更及時、靈敏、準確地反映胃癌患者化療早期腎功能損傷;CysC是理想的GFR標記物和敏感的腎功能監(jiān)測指標［10－11］。

RBP是一種低分子量蛋白質(zhì)，由肝細胞合成，廣泛分布于尿液、血液、腦脊液等體液中;受全反式視黃醇刺激并與之結(jié)合，即視黃醇—RBP復合物，分泌入血后與甲狀腺轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合成三元復合物，不能從腎小球自由濾過［12］。當腎近曲小管損傷時，RBP排量明顯增加，能靈敏地反映腎近曲小管的損害程度;故RBP排量增加可作為腎近曲小管損傷的標志物，而腎臟GFR降低時則可引起血中RBP明顯增高［13］。我們研究結(jié)果證實，胃癌患者在第1周期化療前，血液RBP濃度與對健康對照差異不明顯，但化療后的RBP水平與化療前和對照組相比明顯升高。RBP濃度變化較BUN、SCr早，且RBP濃度改變與GFR負相關(guān)，提示通過檢測RBP能準確地反映胃癌化療早期腎損傷程度，是一項指導惡性腫瘤患者化療和判斷預后的敏感穩(wěn)定指標。然而，RBP的升高在患者第2周期化療后并不明顯，推測原因為RBP合成在肝細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，90%的RBP與視黃醇、前白蛋白以1∶1∶1(mol)的形式存在，構(gòu)成不能被腎小球慮過的大分子物質(zhì)，其中15%可通過腎小球自由慮過，可被功能正常的腎小管重吸收。當腎近曲小管損傷時不能重吸收RBP而致血清 RBP 濃度降低［3］。

目前CysC與RBP均有免疫比濁法試劑盒供應(yīng)，能在全自動生化分析系統(tǒng)使用，可快捷準確地得到檢測結(jié)果。在胃癌患者化療過程中動態(tài)聯(lián)合檢測血清CysC和RBP，可提高患者化療早期腎損傷的診斷率，以便及時預防早期腎損傷的進一步發(fā)展，給胃癌的規(guī)范化化療提供指導，對提高臨床療效具有重要意義。

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