王珍，邱曉明，徐瀟，羅莉，盧玢，姜蘭，王弘*

1.黃石市中心醫(yī)院(湖北理工學院附屬醫(yī)院)放射科，腎臟疾病發(fā)生與干預湖北省重點實驗室，黃石 435000

2.GE醫(yī)療中國，上海 201203

3.黃石市中心醫(yī)院(湖北理工學院附屬醫(yī)院)普愛院區(qū)胸部腫瘤內(nèi)科，黃石435000

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐漸提高，早期診斷、減少漏診誤診是影像診斷的重點，但是臨床工作中經(jīng)常難以鑒別診斷肺部結(jié)節(jié)良惡性。近年來隨著MRI新技術、MRI后處理軟件不斷升級，其在肺部成像中運動偽影的解決，成像效果、診斷價值逐漸上升，使其有可能在鑒別診斷肺部結(jié)節(jié)良惡性 方面綜合診斷效能優(yōu)于CT檢查，成為判斷肺部結(jié)節(jié)良惡性更重要、更常規(guī)、更客觀的無創(chuàng)性檢查手段。目前關于MRI動態(tài)增強檢查定量分析肺部結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷的研究其實都是半定量方法，而本研究通過分析肺部結(jié)節(jié)DCE-MRI定量滲透性參數(shù)以期實現(xiàn)真正定量分析手段，并且聯(lián)合DCE-MRI技術的定量滲透性參數(shù)及ADC值，綜合分析肺結(jié)節(jié)具體成分、血流動力學、內(nèi)部水分子運動情況鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性的價值。通過比較CT、MRI多成像序列聯(lián)合鑒別診斷肺部結(jié)節(jié)良惡性，探討MRI廣泛應用的臨床價值，實現(xiàn)通過客觀定量值進行肺部結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2014年7月至2015年3月在本院行胸部CT檢查明確肺內(nèi)有實性病灶、且即將進行病灶病理學診斷的患者49例，其中男26例，女23例，年齡18～82歲，平均年齡(57±14)歲。所有患者行MRI檢查前均簽署知情同意書。本組病例中惡性病變29例、良性病變20例，其中20例行手術確診、16例行穿刺活檢確診、9例行纖支鏡檢查確診、4例炎性病變經(jīng)過后期診斷性治療確診。

1.2 檢查設備及對比劑

CT檢查使用美國GE公司 LightSpeed 64排VCT螺旋CT機，MR常規(guī)掃描、DWI及DCE掃描使用美國GE公司3.0 T超導型磁共振掃描儀(GE DISCOVERY MR750)、8通道的相控陣體線圈、采用呼吸門控，對比劑注射采用美國MADRAD公司自動雙筒高壓注射器、ADC值后處理采用美國GE公司后處理工作站(GE ADW 4.5)。DCE-MRI定量分析適用血流動力學后處理平臺Omni-Kinetics(GE醫(yī)療，中國)。

1.3 檢查技術及成像參數(shù)

1.3.1 CT掃描參數(shù)

120 kV、300 mAs，矩陣512×512，螺距1.5，層厚、層間距5 mm，增強掃描使用非離子型低滲對比劑歐乃派克350(碘濃度350 mgI/ml，GE藥業(yè)中國)，注射對比劑用量為1.0 ml/kg、注射流率3.0 ml/s，隨后以同樣流率注射生理鹽水20 ml。

1.3.2 MRI檢查技術

患者均行常規(guī)MRI、DWI成像和DCE-MRI掃描。線圈上緣對準肩胛骨上緣；觀察腹部呼吸最明顯位置，外加呼吸門控，檢查前訓練患者規(guī)律呼吸和屏氣。常規(guī)MRI序列：①軸位呼吸門控脂肪抑制T2成像(FSE T2 PRPELLER)：TR 6600 ms，TE 73 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，視野40 cm，掃描時間2 min；②軸位屏氣呼吸快速容積采集成像(LAVA-FLEX)：TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，層厚5 mm，層間距-2 mm，視野40 cm，掃描時間12 s。DWI成像序列：軸位呼吸門控脂肪抑制T2成像(DWI B=500)：TR 6000 ms，TE 55 ms，層厚5 mm，層間距2 mm，視野40 cm，掃描時間1.2 min。DCE-MRI序列，患者此階段均為自由規(guī)律呼吸：①先行多翻轉(zhuǎn)角序列掃描：先后分別進行5組不同翻轉(zhuǎn)角軸位快速容積采集。掃描序列：Ax LAVA-FLEX +C。掃描參數(shù)：TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，視野40 cm，F(xiàn)lip Angle：3°、6°、9°、12°、15°，每期掃描層數(shù)為16，每組掃描時間5 s，每個多翻轉(zhuǎn)角序列掃描一個時相。多翻轉(zhuǎn)角序列總共掃描5個時相，掃描時間25 s左右；②多翻轉(zhuǎn)角序列掃描完成后行動態(tài)增強序列掃描：對病灶處進行多期快速容積采集，掃描序列：Ax LAVA-FLEX +C。掃描參數(shù)：TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，視野40 cm，F(xiàn)lip Angle：12°，每期掃描層數(shù)為16，動態(tài)增強掃描序列開始以后，在注射對比劑前先采集1～2期平掃圖像，注射對比劑的同時繼續(xù)進行無間隔重復掃描，總計重復掃描40期，共3 min 20 s。對比劑使用釓雙胺注射液(歐乃影，GE醫(yī)療中國)，注射劑量 0.1 mmol/kg，注射速率 3 ml/s，再以同樣的注射速率注入0.9%生理鹽水20 ml。

1.4 影像診斷及圖像后處理

1.4.1 CT診斷

所有病例均由CT室兩名副主任醫(yī)師通過CT圖像上結(jié)節(jié)表現(xiàn)及強化方式進行綜合診斷。

1.4.2 MRI圖像后處理及診斷

所有病例均由MRI室兩名副主任醫(yī)師共同處理，通過分析MRI上結(jié)節(jié)的信號、形態(tài)，以及ADC值、DCE-MRI定量參數(shù)(Ktrans、Kep等)值進行綜合診斷。DWI圖像后處理：將DWI數(shù)據(jù)傳至GE后處理工作站(GE ADW 4.5)，重復測量3次、計算病灶平均ADC值，感興趣區(qū)(region of interest，ROI)大小為勾畫病變整個實體成分。DCE-MRI圖像后處理：將多翻轉(zhuǎn)角序列以及動態(tài)增強序列掃描原始圖像全部導入血流動力學后處理平臺Omni-Kinetics進行定量分析。為了避免多期動態(tài)增強掃描時，肺部因為呼吸、心跳造成的運動偽影，在后處理前首先將動態(tài)增強圖像進行3D非剛性運動校正(3D non-rigid registration)。利用自由變形算法(free form deformation)作為主要校正算法和互信息(mutual information)作為對應度量算法進行3D圖像的運動校正，提高后處理的準確性和可靠性。后處理過程：首先將5個多翻轉(zhuǎn)角序列圖像導入。軟件自動通過針對組織和病灶不同角度的平掃所得到的不同亮度的圖像，利用每個像素點的亮度差異進行T1 mapping計算從而得到不同組織T1值。T1值將結(jié)合動態(tài)增強序列圖像將圖像時間亮度信號轉(zhuǎn)變?yōu)闀r間對比劑濃度信號，隨后導入動態(tài)增強序列圖像，選擇正常動脈血管勾畫ROI作為動脈輸入函數(shù)(arterial input function，AIF)，得到AIF時間濃度曲線。AIF ROI選擇胸降主動脈勾畫直徑為3 mm的圓形，并保證不超出血管。得到AIF時間濃度曲線后，選擇病灶層面利用血流動力學雙室模型Extended Tofts Linear進行擬合計算，得到病灶感興趣層面滲透性定量參數(shù)，以及各參數(shù)功能性紅藍偽彩圖。最后參考T1W、T2W以及DWI圖像在動態(tài)增強原始圖像勾畫病變的ROI，選擇病灶最大橫截面積層面、沿病灶邊緣勾勒，并避開正常血管、囊腫以及壞死區(qū)域。各個滲透性參數(shù)功能性彩圖使用相同病灶ROI。統(tǒng)計各滲透性定量參數(shù)以及半定量參數(shù)：轉(zhuǎn)運常數(shù)(volume transfer rate constant，Ktrans)、再分布常數(shù)(backflow rate constant， Kep)、血管外細胞外間隙容積分數(shù)(EES volume fraction，Ve)、血漿容積分數(shù)(plasma volume fraction，Vp)、時間-濃度曲線下面積(area under the time-concentration curve，AUC)、峰值到達時間(time to peak，TTP)、最大強化濃度(maximum enhancement concentration，MAX Conc)、最大增強斜率(maximum enhancement slope，MAX Slope)。1.5 統(tǒng)計學分析

利用SPSS 13.0統(tǒng)計包進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示，肺部病變的按照CT診斷、CT+ADC值診斷、CT+ADC值+DCEMRI滲透性參數(shù)進行隊列分析，診斷效能應用配對卡方檢驗(McNemar檢驗)分析其差異，P＜0.05為具有統(tǒng)計學差異。采用受試者操作特征性曲線分析(receiver operating characteristic curve，ROC)計算ADC值、DCE-MRI中有統(tǒng)計學差異的滲透性參數(shù)值曲線下面積。

2 結(jié)果

49例患者均全部成功完成常規(guī)CT增強檢查、常規(guī)MRI和DCE-MRI掃描。本研究中惡性病變29例、良性病變20例，其中20例行手術確診、16例行穿刺活檢確診、9例行纖支鏡檢查確診、4例經(jīng)過后期診斷性治療及隨訪復查確診。20例良性組病理類型包括8例結(jié)核、2 例錯構瘤、9 例炎性病變(包括炎性假瘤)、1例塵肺；29例惡性組包括13例腺癌、14例鱗癌、2例小細胞肺癌。其中右肺下葉腺癌、左肺上葉肺炎相關圖像分別見圖1、2。

通過肺部結(jié)節(jié)CT形態(tài)學改變及增強檢查強化效果進行鑒別診斷，29例肺癌中誤診7例，20例良性病變中誤診為惡性病變共5例，診斷肺部良惡性病變的準確性為75.5%；聯(lián)合常規(guī)CT、MRI常規(guī)掃描信號、DWI信號及ADC值進行鑒別診斷，診斷肺部良惡性病變的準確性為85.7%；聯(lián)合常規(guī)CT、MRI常規(guī)掃描信號、DWI信號及ADC值、DCE-MRI中動力學參數(shù)值(Ktrans、Kep)及動態(tài)強化方式進行鑒別診斷，29例肺癌中誤診1例、20例良性病變中誤診為惡性病變2例，診斷準確性為93.9%。通過McNemar Test進行統(tǒng)計學分析，見表1。常規(guī)CT掃描與CT+ADC診斷價值比較(P＜0.05)，有統(tǒng)計學差異；CT與CT+ADC+DCE診斷價值比較(P＜0.05)，有統(tǒng)計學差異；CT+ADC與CT+ADC+DCE診斷價值比較(P＞0.05)，無統(tǒng)計學差異。見表2。Ktrans、Kep的ROC曲線圖見圖3。

所以CT聯(lián)合ADC值及DCE中動力學參數(shù)值(Ktrans、Kep)相對CT檢查顯著提高肺部結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷的準確性。

圖1 右肺下葉腺癌。 A：CT平掃肺窗圖像，病灶呈結(jié)節(jié)狀，周圍見多發(fā)短毛刺影；B：FSE T2WI PRPELLER示病灶呈高信號，信號不均勻；C：ADC圖像，測量ADC值為1.39×10-3 mm2/s；D：Ktrans部分偽彩圖，僅病灶顯示Ktrans偽彩圖，測量Ktrans為0.48；E：Kep部分偽彩圖，測量Kep為1.33；F：動態(tài)增強掃描后延遲期圖像，示病灶明顯不均勻強化；G：病理圖片，癌組織呈腺泡狀 圖2 左肺上葉肺炎。A：CT平掃肺窗圖像，病灶呈分葉狀結(jié)節(jié)，周圍見長毛刺及少許滲出性模糊影；B：FSE T2WI PRPELLER示病灶呈高信號；C：DWI圖像，未見彌散受限征象(多次重復掃描均如此)；D：Ktrans部分偽彩圖，僅病灶顯示Ktrans偽彩圖，中心部分見小空洞，測量病灶周圍Ktrans為0.11；E：Kep部分偽彩圖，測量Kep為0.45；F：動態(tài)增強掃描后延遲期圖像，示病灶呈環(huán)形強化、洞壁規(guī)整；G：病理圖片(HE ×100)：支氣管腺體增生、擴張，平滑肌組織增生，慢性炎細胞浸潤 圖3 Ktrans、Kep的ROC曲線圖Fig.1 Adenocarcinoma of right lung.A:CT scan lung window image,The lesion is nodular,surrounded by multiple short spines; B:FSE T2WI PRPELLER MRI shows lesions in high signal,and signal nonuniformity; C:ADC image,ADC is 1.39×10-3 mm2/s; D:Ktrans pseudo color image,Ktrans is 0.48; E:Kep pseudo color image,Kep is 1.33; F:Image of delayed phase after dynamic enhancement,the lesion is obviously inhomogeneous and intensifi ed;G:Pathology picture,cancerous tissue is in the shape of a alveolar form.Fig.2 Focal organized pneumonia in Left upper lobe of the lung.A:CT scan lung window image,the lesion shows lobulated nodules,found around the long thorn and exudative shadow; B:FSE T2WI PRPELLER MRI shows lesions in high signal; C:DWI image,no diffusion limited signs; D:Ktrans pseudo color image,Ktrans is 0.11; E:Kep pseudo color image,Kep is 0.45; F:Image of delayed phase after dynamic enhancement,lesion shows ring enhancement,regular wall; G:Pathology picture HE×100,photomicrograph shows changes of bronchial glands,proliferation,hyperplasia of smooth muscle tissue,infi ltration of chronic infl ammatory cells.Fig.3 The ROC curves of Ktrans,Kep.

3 討論

表1 CT、MRI對各種肺結(jié)節(jié)診斷情況Tab.1 Diagnosis of various pulmonary nodules with CT and MRI

肺癌在惡性腫瘤中發(fā)病率及致死率均較高，目前國內(nèi)外學者基本利用動態(tài)CT增強檢查、PETCT、MRI常規(guī)序列掃描、DWI以及半定量DCEMRI進行肺部良惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷進行研究和診斷[1-4]，目的是早期發(fā)現(xiàn)惡性病變進行手術治療，避免誤診病變良惡性造成患者不必要的有創(chuàng)性活檢、手術或延誤治療。在臨床實際工作中診斷肺部結(jié)節(jié)良惡性最常用的檢查手段還是螺旋CT平掃或動態(tài)增強掃描，但是對于復雜不典型肺部結(jié)節(jié)單純依靠形態(tài)學變化及強化方式難以進行定性診斷，且各級醫(yī)院影像診斷醫(yī)師水平參差不齊、各種人為主觀因素造成準確性也不一；PETCT臨床價值雖然得到臨床醫(yī)生認可，但因其設備及藥物管理復雜、價格高昂，未能在臨床中廣泛應用；MRI設備雖然不斷升級、在下級醫(yī)院已得到廣泛應用、且價格也適中，但是MRI在肺部結(jié)節(jié)中鑒別診斷價值還未得到臨床醫(yī)生認可，故未能得到廣泛開展。

表2 良、惡性病變滲透性定量參數(shù)比較Tab.2 Quantitative parameters of permeability of benign and malignant lesions

3.1 肺部MRI彌散加權成像ADC值定量分析

DWI-MRI是MRI功能成像技術，主要研究組織中水分子布朗運動。隨著高場強MR、快速成像技術廣泛開展，DWI在肺部病變診斷、分期、評估預后等方面顯示較好的應用價值[5]。肺部結(jié)節(jié)中惡性病變表現(xiàn)為擴散受限、彌散系數(shù)低，DWI表現(xiàn)為高信號、ADC值比較低，采用ADC值小于1.49×10-3mm2/s時診斷惡性病變的敏感性、特異度及準確度最高[3]。DWI對急性炎癥診斷有比較少的假陽性結(jié)果[6]，所以對肺部良惡性結(jié)節(jié)鑒別診斷具有很大優(yōu)勢。Nomori[7]對比DWI-MRI與PET-CT，研究得出DWI-MRI用于評價TNM分期準確度為89%，顯著高于PET-CT的準確度78%(P=0.012)。本研究中當ADC值小于1.49×10-3mm2/s時，診斷肺癌的敏感度為88、9%、特異度為78.6%、陽性預測值為85.8%、陰性預測值為82.9%、準確性為85.9%。所以DWI可以通過ADC值進行定量分析肺部結(jié)節(jié)良惡性。肺尖部病變因為距離肋骨較近造成磁敏感偽影較重、肺底部病灶受呼吸影響偽影較重造成DWI圖像變形、失真，影響ADC值測量準確性，另外還有一部分肺部良惡性病變的ADC值存在交叉，造成CT聯(lián)合ADC值診斷肺部良惡性病變存在假陰性和假陽性。

3.2 肺部DCE-MRI血流動力學參數(shù)定量分析

肺部結(jié)節(jié)的強化方式和程度主要是由病灶局部血流灌注、血流量、毛細血管表面積、血管滲透性以及血管外間隙決定的[8]，肺部惡性病變的生長是依賴血管的，惡性腫瘤細胞分泌、釋放的血管形成因子刺激鄰近宿主微血管的內(nèi)皮細胞，造成細胞異常分裂、增殖，形成雜亂新生的毛細血管網(wǎng)，而新生血管血流量大、滲透性增加、毛細血管表面積擴大，因此可以通過分析病灶的血流動力學信息來判斷病變良惡性。T1加權動態(tài)對比增強(dynamic contrast enhanced，DCE)MRI技術主要反映的是血管滲透性[9]等血管功能信息，因此可以通過DCE-MRI定量研究肺部結(jié)節(jié)的血流動力學。目前國內(nèi)外有關肺部DCE-MRI定量分析研究[4,10-11]絕大部分嚴格上來說其實都是半定量分析，半定量分析就是通過分析時間-強化曲線、強化開始時間、強化速率等指標來鑒別病變的良惡性，它受掃描患者心臟每搏輸出率以及對比劑注射速率影響較大，不能定量反映組織內(nèi)對比劑濃度變化，不能直接反映組織生理學信息，在良惡性病變中存在交叉情況，具有一定的局限性[12]。

本研究中DCE-MRI血流動力學參數(shù)Ktrans、Kep、Ve、Vp、TTP值均可以直接反映病變局部微血管血流量、滲透性、血管表面積和血管外間隙等生理學信息。統(tǒng)計比較良惡性病變的各動力學參數(shù)，發(fā)現(xiàn)惡性病變的平均Ktrans、Kep值均高于良性病變，且具有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，這是因為Ktrans代表對比劑從血漿分布到血管外細胞外間隙的速率，主要取決于滲透率和血流，新生血管血流量的增加、滲透性的升高、血管表面積的擴大都會顯著增加Ktrans值，所以Ktrans值反映腫瘤新生血管的成熟程度，而惡性腫瘤增生活躍、血供豐富、內(nèi)皮細胞不完整造成Ktrans值較高[13-14]，也有文獻報道[15]Ktrans值可以通過評價眼外肌的微循環(huán)狀態(tài)定量分析慢性期甲狀腺相關性眼??；Kep代表對比劑由血管外細胞外間隙返回血漿的速率，新生血管的血管外間隙擴大會顯著增加Kep值。繼續(xù)利用ROC曲線分析有統(tǒng)計學差異的參數(shù)的閾值及其診斷效能(圖1)，Ktrans、Kep參數(shù)的ROC曲線下的面積分別為0.841、0.762(均＞0.70)，表示診斷效能較高。其中當Ktrans＞0.29 mm2/s作為診斷肺部良惡性病變的臨界值時，其敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為76.9%、93.7%、95.2%、77.8%；當Kep＞1.03作為診斷肺部良惡性病變的臨界值時，其敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為73.1%、81.2%、86.3%、65.0%。而Ve代表對比劑漏出或分布的間隙，AUC是指動態(tài)增強時間-濃度曲線下的面積，反映腫瘤組織的血供，但在鑒別診斷肺部良惡性病變中無統(tǒng)計學差異。為了避免肺部MR掃描時因為患者心跳，呼吸所造成的運動位移影響肺部DCE-MRI定量分析的準確性和可靠性，使用3D非剛性運動校正進行運動偽影校正，避免因圖像質(zhì)量不佳、造成數(shù)據(jù)不穩(wěn)定的結(jié)果，本研究DCE-MRI定量分析所使用軟件Omni-Kinetics是一站式處理，相對之前半定量分析其后處理過程簡單、人為主觀因素干擾少，使得DCE-MRI的定量分析更加客觀、更能減少誤差。因此通過DCE-MRI可以得到比較穩(wěn)定、客觀的動力學參數(shù)值，即可參考定量值大小來分析肺部結(jié)節(jié)良惡性。當肺部病灶內(nèi)部空洞較大、或者壞死較多，會影響Ktrans、Kep值測量的準確性，造成假陰性的形成。本研究中常規(guī)CT掃描與CT+ADC診斷價值比較(P＜0.05)，有統(tǒng)計學差異，與俞家熙[16]CT聯(lián)合ADC值遠大于CT診斷價值(P＜0.05)一致，而當CT聯(lián)合ADC值、DCE-MRI滲透性參數(shù)Ktrans、Kep時，可顯著提高診斷準確性。

3.3 本研究的不足與前景

本研究仍存在一些問題：患者樣本數(shù)量、病種種類有限，可能對Ktrans、Kep的臨界值造成偏差，需要對更多的符合入組標準的患者進行分析和驗證。DCE-MRI可以通過滲透性參數(shù)Ktrans、Kep對肺部結(jié)節(jié)的血供情況及間質(zhì)進行定量評估，DWI可以通過ADC值對肺部結(jié)節(jié)擴散受限程度進行定量分析。綜上所述肺部DCE-MRI血流動力學參數(shù)Ktrans、Kep聯(lián)合ADC值及常規(guī)CT檢查可以全方面了解病灶的形態(tài)、結(jié)構、成分上特點，并且進行客觀定量分析，鑒別病變良惡性的診斷效能顯著優(yōu)于常規(guī)CT，進一步提高治療前診斷準確性，其臨床應用價值高、可在臨床廣泛開展。

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