顧 永畢鳴曄黃海峰胡 君張美華

·短篇論著·

5%咪喹莫特乳膏治療淺表型嬰幼兒血管瘤療效評(píng)價(jià)

顧 永1畢鳴曄1黃海峰1胡 君1張美華2?

目的: 評(píng)價(jià)5%咪喹莫特乳膏局部外用治療淺表型嬰幼兒血管瘤的療效和安全性。方法: 124例(年齡1.2～6個(gè)月)淺表型血管瘤患兒隨機(jī)分成兩組:治療組68例給予5%咪喹莫特乳膏睡前外用，每周5次，持續(xù)16～32周。對(duì)照組56例不進(jìn)行任何治療。所有患兒均隨訪至2周歲。結(jié)果:

淺表型血管瘤； 咪喹莫特

嬰幼兒血管瘤是血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增殖引起的良性腫瘤，好發(fā)于頭、頸部皮膚，分為增殖期、消退期及消退完成期。血管瘤大多發(fā)生在出生后1個(gè)月內(nèi)，經(jīng)過(guò)數(shù)月至1年的增殖期后進(jìn)入消退期，持續(xù)5～7年大部分患兒可自行消退。在增殖期內(nèi)瘤體可能因出血、潰瘍而遺留瘢痕，消退后可能引起局部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚松弛而影響美觀，從而給家長(zhǎng)帶來(lái)較大的心理壓力。1以往治療手段多采用臨床觀察待其自然消退、瘤體內(nèi)注射硬化劑、手術(shù)、冷凍、激光、放射治療以及糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)使用或外用等。自2002年起國(guó)內(nèi)外有多名學(xué)者使用5%咪喹莫特乳膏外用治療嬰兒血管瘤取得較好療效，我科治療68例患兒，取得顯著療效，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2012年8月就診于南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院皮膚科血管瘤門診的淺表型增殖期血管瘤患兒。入選標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)病史和臨床表現(xiàn)，結(jié)合彩色多普勒超聲診斷為淺表型血管瘤患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考ISSVA標(biāo)準(zhǔn)(International Society for the Study of Vascular Anomalies)；2且患兒無(wú)其他疾病史以及血管瘤近來(lái)明顯增大，年齡≤6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)功能影響較大且急需治療的血管瘤患兒；血管瘤伴有血管畸形患兒；血管瘤位于外生殖器及口唇、眼瞼及皮膚皺褶處者；曾接受過(guò)對(duì)血管瘤有影響的治療者；曾接受其他方法治療者；血管瘤周圍有潰瘍、出血、感染等禁忌癥；有多發(fā)損害者。共入選124例，隨機(jī)分為兩組。治療組68例，其中男28例，女40例。年齡1.2～6個(gè)月，平均3.8個(gè)月；血管瘤面積0.3 cm×1 cm～10.2 cm×6.8 cm；平均4.8 cm× 1.4 cm；分布于頭頸部36例，軀干部12例，四肢20例。對(duì)照組56例，其中男23例，女33例。年齡1.4～6個(gè)月，平均3.6個(gè)月；血管瘤面積0.3 cm×0.5 cm～9.0 cm×7.2 cm；平均4.5 cm×1.6 cm；分布于頭頸部31

例，軀干部8例，四肢17例。兩組患兒在性別、年齡及瘤體面積方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有入選患兒在治療前常規(guī)檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，均無(wú)異常，治療組均告知患兒家長(zhǎng)該治療為超處方用藥并簽署知情同意書。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審查。

1.2 治療方法 治療組患兒睡前取5%咪喹莫特乳膏(麗科杰，湖北科益藥業(yè)股份有限公司)，均勻涂抹一薄層于干燥、清潔的血管瘤部位，輕輕按摩直到藥物完全吸收，并保留6～10 h，用藥部位不要封包。6～10 h后，用清水和中性肥皂將藥物從損害部位洗掉。藥物的用量根據(jù)每個(gè)患兒血管瘤損害面積來(lái)使用，5%咪喹莫特乳膏3 g，可涂抹240 cm2的皮損。每周連續(xù)使用5天，停用2天。療程24周。對(duì)照組不進(jìn)行任何治療。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療組每4周來(lái)院復(fù)診，拍攝照片并由兩位血管瘤?？漆t(yī)生觀察血管瘤的面積、質(zhì)地和顏色的變化，并復(fù)查彩色多普勒超聲以及血常規(guī)、尿常規(guī)。治療結(jié)束后復(fù)查肝腎功能。治療組治療結(jié)束后及對(duì)照組每2個(gè)月隨訪一次，隨訪至2周歲。治療效果評(píng)價(jià)采用Oliverio提出的5級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn):3I級(jí)(完全消退)為皮損臨床上完全消退；II級(jí)(顯效)為皮損面積消退75%～99%；III級(jí)(中效)為皮損面積消退50%～74%；IV級(jí)(改善)為皮損面積消退25%～49%；V級(jí)(無(wú)效)為皮損面積消退＜25%。I～I(xiàn)I級(jí)為顯效，I～I(xiàn)V級(jí)為有效，V級(jí)為無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，χ2檢驗(yàn)分析組間療效差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 由3名具有臨床經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生采用療效評(píng)定方法，結(jié)合圖片等相關(guān)資料對(duì)患兒的療效進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估。兩組療效比較見(jiàn)表1，治療組明顯優(yōu)于觀察組，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異(χ2顯效＝11.20，χ2有效＝14.59 ，P＜0.001)。治療組患兒在治療4～6周時(shí)，血管瘤表現(xiàn)為生長(zhǎng)停滯；8～12周時(shí)，瘤體顏色變淡，張力變小，面積和深度縮??；治療16周以后出現(xiàn)顯著療效?；純褐委熃Y(jié)束隨訪至2周歲，未見(jiàn)血管瘤復(fù)發(fā)。典型病例，見(jiàn)圖1～3。

類 型 I級(jí)(例) I I級(jí)(例) I I I級(jí)(例) I V級(jí)(例) V級(jí)(例) 合計(jì)(例) 顯效率 有效率治療組 1 2 1 8 1 8 6 1 4 6 8 4 4 . 1 2 % 7 9 . 4 1 %觀察組 3 6 8 9 3 0 5 6 1 6 . 0 7 % 4 6 . 4 3 %

圖1 患兒，男，10周，左上臂內(nèi)側(cè)及腋窩部淺表性血管瘤，1a為治療前，1b為治療24周后，評(píng)價(jià)為顯效 圖2 患兒，男，12周，左前臂屈側(cè)淺表性血管瘤，2a為治療前，2b為治療18周后，評(píng)價(jià)為完全消退 圖3 患兒，女，8周，左前臂屈側(cè)淺表性血管瘤，3a為治療前，3b為隨訪至患兒20個(gè)月，血管瘤基本消退，但局部有毛細(xì)血管擴(kuò)張以及皮膚松弛

2.2 不良反應(yīng) 治療組68例患兒中有42例發(fā)生局部皮膚反應(yīng)，主要表現(xiàn)為紅斑、脫屑、糜爛以及潰瘍。部分病例發(fā)生了兩種或兩種以上的局部反應(yīng)。其中紅斑27例，脫屑15例，糜爛7例，潰瘍3例。發(fā)生紅斑、結(jié)痂以及脫屑者未予停藥，給予對(duì)癥處理，癥狀7～12天緩解；發(fā)生糜爛、潰瘍者暫時(shí)停藥，局部予以3%硼酸溶液濕敷后，外用鋅氧油收斂，癥狀5～7天消退，消退后按原治療方案繼續(xù)用藥。所有治療組患兒治療結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，未見(jiàn)系統(tǒng)影響。對(duì)照組56例患兒中有6例出現(xiàn)血管瘤破潰、出血，其中4例遺留有淺表型瘢痕；7例消退后局部皮膚松弛及毛細(xì)血管擴(kuò)張。

3 討論

血管瘤是血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的良性腫瘤，是嬰幼兒期常見(jiàn)的良性腫瘤，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為增生期血管瘤需要進(jìn)行積極干預(yù)治療。4

咪喹莫特是一種外用免疫調(diào)節(jié)藥物，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞(APC)識(shí)別，通過(guò)與這些細(xì)胞表面受體如Toll樣受體－7(TLR－7)結(jié)合，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子表達(dá)，如IFN－α、TNF－α、IL－1、IL－6、IL－10和IL－12等，表現(xiàn)出體內(nèi)抗病毒和抗增殖的作用。5－7目前研究表明咪喹莫特治療血管瘤的機(jī)制可能有幾方面:誘導(dǎo)免疫相關(guān)細(xì)胞生成細(xì)胞因子如IL－10和IL－12等抑制新生血管生成；在局部上調(diào)內(nèi)源性血管生成抑制因子如TIMP－1、血小板反應(yīng)蛋白－1(TSP－1)；在局部下調(diào)血管生成因子如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、MMP－9；促進(jìn)局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞凋亡。2002年Martinez等首先應(yīng)用咪喹莫特成功治療2例嬰兒血管瘤，8后又有多名學(xué)者應(yīng)用5%咪喹莫特乳膏局部外用治療嬰兒血管瘤取得明顯效果。9－11馬剛等應(yīng)用5%咪喹莫特乳膏局部外用治療嬰兒血管瘤320例，其中淺表型有效率為61.2%，而深在型有效率僅為10%，說(shuō)明5%咪喹莫特乳膏適用于淺表型血管瘤患兒。9本研究中治療組68例淺表型血管瘤患兒治療有效率為79.41%，療效明顯優(yōu)于觀察組(有效率46.43%)，與其他學(xué)者的臨床觀察療效相類似。本研究中5%咪喹莫特乳膏局部外用的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為局部皮膚輕至中度的紅斑、脫屑、結(jié)痂、糜爛以及潰瘍，一般經(jīng)對(duì)癥治療，癥狀1～2周可緩解。在嬰幼兒用藥安全性方面，McCuaig的研究顯示咪喹莫特乳膏局部外用經(jīng)皮吸收的量及其微小，血漿中咪喹莫特的水平幾乎不能檢測(cè)到。12但是近年來(lái)有學(xué)者觀察到局部外用5%咪喹莫特乳膏治療嬰兒血管瘤時(shí)因?yàn)閲?yán)重的不良反應(yīng)而引起毀容性瘢痕，此類患兒皮損多發(fā)于皮膚皺褶處，目前認(rèn)為5%咪喹莫特乳膏治療嬰兒血管瘤的適應(yīng)癥為非皺褶部位的淺表型血管瘤。9，13故在臨床應(yīng)用中應(yīng)引起重視，掌握好使用的適應(yīng)癥。本研究中我們還觀察到用藥后局部炎癥反應(yīng)較重的患兒的療效要好于局部炎癥反應(yīng)較輕的患兒，局部的炎癥性反應(yīng)可能是藥物的治療效應(yīng)。5%咪喹莫特乳膏局部外用治療嬰兒血管瘤相對(duì)于其他治療方法具有痛苦小、用藥方便以及患兒家長(zhǎng)依從性好的優(yōu)點(diǎn)，但治療中應(yīng)警惕嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

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(收稿:2014－10－13 修回:2014－12－18)

Efficacy of topical im iquimod cream in the treatment of super ficial infantile hemangioma

GU Yong，BIMing-ye，HUANGHai-feng，etal.Department ofDermatology，Wuxi People’sHospital Affiliated to Nanjing Medical University，Jiangsu，214023

Objective:To assess the efficacy and safety of topical 5%imiquimod cream in the treatmentof superficial infantile hemangiomas(IHs).M ethods:One hundred and twenty－four children with superficial IHs，ranging in age from 1.2 to 2 months，were divided into the treatment group and control group.The patients in the treatment group were treated with topical5%imiquimod cream before bed，5 times a week for 16～32 weeks.The patients in the control group were not given any group.All the patientswere followed up until 2 years old.Results:In the treatment group，the lesions disappeared completely in 12 cases，the size of tumors was reduced by 75%～99%in 18 cases，by 50%～74%in 18 cases，by 25%～49%in 6 cases and by less than 25%in 14 cases.In the control group，the lesions disappeared completely in 3 cases，the size of tumorswas reduced by 75%～99%in 6 cases，by 50%～74%in 8 cases，by 25%～49%in 9 cases and by＜25%in 30 cases.Therewere no obvious adverse effects.Conclusion:5%imiquimod cream is safe and effective in the treatment of superficial IHs.

superficial infantile hemangioma；imiquimod

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院皮膚科，無(wú)錫，214023 2南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院?通信作者

治療組中12例皮損完全消退，18例皮損面積消退75%～99%，18例消退50%～74%，6例消退25%～49%，14例消退＜25%；對(duì)照組中3例完全消退，6例皮損面積消退75%～99%，8例消退50%～74%，9例消退25%～49%，30例消退＜25%。兩組未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論: 5%咪喹莫特乳膏治療淺表型嬰幼兒血管瘤安全、有效。