劉小偉，陳以勝(綜述)，程世翔，涂 悅※(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300193； 2.天津市神經(jīng)創(chuàng)傷修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 武裝警察部隊(duì)腦創(chuàng)傷與神經(jīng)疾病研究所武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院，天津 300162)

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受體相互作用蛋白1在顱腦創(chuàng)傷后神經(jīng)細(xì)胞壞死性凋亡過(guò)程中的作用

劉小偉1,2△，陳以勝2△(綜述)，程世翔2，涂 悅2※(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300193； 2.天津市神經(jīng)創(chuàng)傷修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 武裝警察部隊(duì)腦創(chuàng)傷與神經(jīng)疾病研究所武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院，天津 300162)

顱腦創(chuàng)傷可引起多種類(lèi)型的細(xì)胞發(fā)生改變，包括神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和其他支持細(xì)胞等，其中神經(jīng)元死亡是引起神經(jīng)系統(tǒng)退化和致死的一個(gè)主要原因，因此其機(jī)制也是近些年的研究熱點(diǎn)。以往研究資料顯示，受體相互作用蛋白(RIP)家族在介導(dǎo)細(xì)胞死亡過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，尤其是RIP1在多種形式的細(xì)胞死亡過(guò)程中均扮演重要角色，包括近幾年研究新發(fā)現(xiàn)的壞死性凋亡，即一種不依賴(lài)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的程序性細(xì)胞死亡類(lèi)型。

顱腦創(chuàng)傷；壞死性凋亡；受體反應(yīng)蛋白1

神經(jīng)細(xì)胞死亡是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展中的重要組成部分，也是在顱腦創(chuàng)傷的病理?xiàng)l件下清除不良細(xì)胞所必要的，然而過(guò)度的神經(jīng)細(xì)胞損失將可能引起急、慢性神經(jīng)退行性疾病。顱腦創(chuàng)傷的發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究雖取得一些進(jìn)展，但大部分顱腦創(chuàng)傷患者在經(jīng)過(guò)一定臨床治療后仍遺留不同程度的認(rèn)知、行為和交流障礙[1]。受體相互作用蛋白1(receptor-interacting protein 1，RIP1)和RIP3由于特殊的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和病理學(xué)性質(zhì)，一直以來(lái)研究較為廣泛。2000年Holler等[2]在應(yīng)用FasL、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)及TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)誘導(dǎo)細(xì)胞壞死時(shí)，發(fā)現(xiàn)RIP1是細(xì)胞壞死的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，RIP1的化學(xué)抑制劑necrostatin出現(xiàn)后，壞死的研究取得突破性進(jìn)展，并逐漸明確程序性壞死這一細(xì)胞死亡類(lèi)型。RIP3是Cho等[3]在2009年發(fā)現(xiàn)的受體反應(yīng)蛋白家族的另一成員，并也被證實(shí)是細(xì)胞死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要信號(hào)分子，參與到細(xì)胞的壞死性凋亡過(guò)程。RIP1和RIP3兩種蛋白在多種細(xì)胞死亡通路中同時(shí)出現(xiàn)?，F(xiàn)就RIP1在顱腦創(chuàng)傷后神經(jīng)細(xì)胞壞死性凋亡過(guò)程中的作用。

1 RIP1的結(jié)構(gòu)與功能

RIP1在死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮著多重作用，既涉及介導(dǎo)核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)的活性調(diào)節(jié)從而促進(jìn)細(xì)胞生存，也涉及介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡和壞死性凋亡過(guò)程[4]。RIP1是一類(lèi)絲/蘇氨酸激酶，包括3個(gè)主要的結(jié)構(gòu)域，分別為N端激酶結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域和C端的能與腫瘤壞死因子受體相關(guān)死亡區(qū)域(TNF receptor associated death domain，TRADD)相結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，其中N端的絲/蘇氨酸結(jié)構(gòu)域?qū)τ趬乃佬缘蛲鲞^(guò)程不可或缺，但在激活NF-κB和細(xì)胞凋亡過(guò)程中并非必需[2]。當(dāng)?shù)蛲雎窂奖蛔钄鄷r(shí)，RIP1和壞死性凋亡由死亡受體的配體(如TNF-α、Fas等)激活[5]。necrostatin-1(Nec-1)作為壞死性凋亡的抑制劑，同時(shí)也是RIP1的有效抑制劑。Ortolano等[6]發(fā)現(xiàn)，RIP1抑制劑可減少控制性皮質(zhì)損傷大鼠的神經(jīng)細(xì)胞死亡并增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能，由此推測(cè)RIP1在顱腦創(chuàng)傷后神經(jīng)細(xì)胞壞死性凋亡過(guò)程中具有重要作用。Degterev和Yuan[4]研究證實(shí)，RIP1作為其主要上游信號(hào)也參與到壞死性凋亡這一過(guò)程。由此可見(jiàn)，RIP1是細(xì)胞死亡程序中的重要靶點(diǎn)。

2 RIP1介導(dǎo)細(xì)胞壞死性凋亡的機(jī)制

TNF-α是最普遍應(yīng)用于研究壞死性凋亡的因子，TNF受體1(TNF receptor 1，TNFR1)則作為主要的受體參與其中[7]，RIP1在壞死性凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的作用是與凋亡和NF-κB 的活化機(jī)制聯(lián)系在一起的。對(duì)于許多類(lèi)型細(xì)胞，TNF-α刺激并不引起凋亡和壞死性凋亡，除非NF-κB信號(hào)被阻斷[8]。當(dāng)胞膜上的TNFR被激活后，RIP1信號(hào)將導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生不同的后果。

細(xì)胞凋亡的途徑主要分細(xì)胞外的死亡受體途徑和細(xì)胞內(nèi)的線粒體途徑兩種類(lèi)型，其中后者是各種刺激因素通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)線粒體膜電位，從而使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，pH值下降，進(jìn)一步激活胱天蛋白酶(caspase)9，并通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起細(xì)胞凋亡；RIP1主要是參與前者中發(fā)揮作用，在細(xì)胞外的死亡受體途徑中，由TNFR家族介導(dǎo)，經(jīng)過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活caspase-8，并最終引起細(xì)胞凋亡[8]。TNF-α與TNFR1 結(jié)合后，引起TNFR1的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，在細(xì)胞內(nèi)裝配形成TNFR復(fù)合體Ⅰ，該復(fù)合體包括以下幾個(gè)組分：TRADD、RIP1、TNFR相關(guān)因子2(TNFR-associated factor 2，TRAF2)以及TRAF5。TNFR復(fù)合體Ⅰ形成后，TNFR1從復(fù)合體上解離，此時(shí)細(xì)胞質(zhì)中的RIP3與復(fù)合體中的RIP1相結(jié)合，F(xiàn)as相關(guān)死亡域蛋白(Fas-associated death domain protein，F(xiàn)ADD)通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞與TRADD結(jié)合，最終形成TNFR復(fù)合體Ⅱ(即TRADD-FADD-RIP1-RIP3組合體)[9]。FADD繼而募集caspase-8并進(jìn)行自我活化，啟動(dòng)經(jīng)典的外源性細(xì)胞凋亡途徑。凋亡途徑啟動(dòng)的同時(shí)，caspase-8發(fā)生裂解，導(dǎo)致RIP1和RIP3失活，從而阻斷壞死性凋亡通路[9-10]。由此可見(jiàn)，在一般情況下，死亡受體的激活將誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，而只有當(dāng)caspase-8功能被阻斷時(shí)，細(xì)胞才將啟動(dòng)壞死性凋亡。壞死性凋亡與凋亡具有部分共同的通路，只是從形成TNFR復(fù)合體Ⅱ 之后，凋亡途徑需要依賴(lài)caspase的參與，而壞死性凋亡則需要抑制caspase的活性。當(dāng)?shù)蛲鐾緩奖坏蛲鲆种苿?如細(xì)胞凋亡抑制因子cIAP1、cIAP2或E3泛素連接酶)阻斷時(shí)，TNFR的配體(如TNF-α、Fas)激活RIP1，經(jīng)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最后由caspase活性抑制劑zVAD激活壞死性凋亡。RIP1如何被激活并啟動(dòng)由caspase抑制物引起的壞死性凋亡尚不明確，但可推定RIP1被凋亡抑制物泛素化，泛素化狀態(tài)可調(diào)節(jié)RIP1的活性[11]。caspase-8一旦被藥物或者RNA干擾等因素所阻斷，RIP1和RIP3便可被某種激酶磷酸化，繼續(xù)啟動(dòng)不依賴(lài)caspase參與的壞死性凋亡。磷酸化后的RIP1和RIP3發(fā)生構(gòu)象，兩者相互結(jié)合得更加緊密，使TNFR復(fù)合體Ⅱ的穩(wěn)定性大大增強(qiáng)，與此同時(shí)RIP3被激活，繼續(xù)啟動(dòng)下游信號(hào)通路。RIP1和RIP3的結(jié)合與磷酸化是壞死性凋亡的關(guān)鍵性和特異性步驟，是壞死性凋亡發(fā)生的標(biāo)志[12]。但也有研究認(rèn)為，TNF可以在缺乏RIP1的情況下激活RIP3，最終引發(fā)壞死性凋亡[13]。

TNFR復(fù)合體Ⅰ中的TNFR相關(guān)因子2可繼續(xù)結(jié)合凋亡蛋白細(xì)胞抑制物，該抑制物可介導(dǎo)Lys63發(fā)生泛素化，在泛素化的過(guò)程中，RIP1充當(dāng)腳手架蛋白的角色，可使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B激活激酶1(transforming growth factor-B activated kinase 1，TAK1)、TAK結(jié)合蛋白2(TAK1-binding protein 2，TAB2)和TAB3在此基礎(chǔ)上相互結(jié)合，從而形成TAK1-TAB2-TAB3復(fù)合物，最終激活NF-κB[10]。而對(duì)于NF-κB激活的調(diào)節(jié)也比較特殊，包括正反饋調(diào)節(jié)和負(fù)反饋調(diào)節(jié)兩個(gè)方面。NF-κB的激活可以引起細(xì)胞內(nèi)某些因子的表達(dá)量增加，比如腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素1等，這些因子的表達(dá)增加又可反過(guò)來(lái)激活NF-κB[14]，最終都對(duì)細(xì)胞死亡有一定的增強(qiáng)和促進(jìn)作用。

3 顱腦創(chuàng)傷與壞死性凋亡

從一般概念上講，顱腦創(chuàng)傷后的神經(jīng)細(xì)胞死亡根據(jù)其特點(diǎn)可分為原發(fā)性死亡和繼發(fā)性死亡。前者指細(xì)胞膜瓦解所致的細(xì)胞直接死亡；后者反映的是受傷部位周?chē)瓦h(yuǎn)離受傷區(qū)域的細(xì)胞遲發(fā)性或繼發(fā)性死亡，是由于創(chuàng)傷引起細(xì)胞發(fā)生生理或生化改變而導(dǎo)致的[15]。目前對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞死亡研究仍具有一定的挑戰(zhàn)性，因?yàn)榧词乖诔⒔Y(jié)構(gòu)水平，對(duì)死亡神經(jīng)細(xì)胞的描述與人體內(nèi)其他組織死亡細(xì)胞也不盡相同。如Oney等[16]運(yùn)用超微技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)了大腦內(nèi)的兩種神經(jīng)細(xì)胞死亡方式：生理性細(xì)胞死亡和興奮毒性細(xì)胞死亡，前者類(lèi)似于細(xì)胞凋亡，而后者類(lèi)似于細(xì)胞脹亡，都與人體其他組織的細(xì)胞死亡有一定差異。

過(guò)去一般將顱腦創(chuàng)傷后神經(jīng)細(xì)胞的死亡方式歸為兩類(lèi)：壞死和凋亡。壞死是一種細(xì)胞被動(dòng)死亡，通常伴隨著離子平衡和胞膜完整性的破壞，以及器官和細(xì)胞的腫脹。而凋亡是一種需要消耗能量的細(xì)胞主動(dòng)死亡過(guò)程，通常伴隨著細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核的濃縮、細(xì)胞體積變小，但保持相關(guān)器官結(jié)構(gòu)的完整性[1]。這種命名方式當(dāng)然有其局限性，因?yàn)閴乃赖男螒B(tài)和凋亡的機(jī)制可同時(shí)聯(lián)系在一起[17]。實(shí)際上壞死和凋亡這兩種細(xì)胞死亡類(lèi)型經(jīng)常同時(shí)存在，中間形態(tài)也被鑒別出來(lái)，最初有人提出aponecnosis這一新詞[18]，即壞死性凋亡這一新型細(xì)胞死亡模式，Degterev等[5]深入研究并首次報(bào)道，命名其為necroptosis。

顱腦創(chuàng)傷后不論是出血性還是缺血性損傷，引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的根本原因都是腦缺血，所有保護(hù)神經(jīng)策略的核心就是防止缺血性(繼發(fā)性)損傷[19]。缺血性損傷通常會(huì)引起凋亡，但近年來(lái)的研究表明壞死性凋亡也是缺血性腦損傷的重要機(jī)制之一[20]。隨著研究的進(jìn)展，程序性死亡逐漸被證實(shí)是顱腦創(chuàng)傷后神經(jīng)細(xì)胞死亡并導(dǎo)致患者預(yù)后不良的主要原因[21]。過(guò)去對(duì)程序性死亡的認(rèn)識(shí)僅局限于凋亡，隨著細(xì)胞生物學(xué)研究的深入，新形式的細(xì)胞死亡途徑逐漸被揭示，如脹亡、自噬、副凋亡等，各種機(jī)制相互交聯(lián)，并有彼此重疊的機(jī)制出現(xiàn)。然而壞死性凋亡作為研究的重點(diǎn)，仍存在著許多未知。

導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生壞死性凋亡的因素很多，包括諸如腫瘤壞死家族(如TNF-α)、Fas等配體，物理或化學(xué)性損傷，低氧狀態(tài)等[22]，其中以TNF-α研究最為普遍。顱腦創(chuàng)傷后，缺血缺氧、感染和興奮毒性作用被認(rèn)為是誘發(fā)壞死性凋亡的主要因素，這些因素進(jìn)一步發(fā)生連鎖式的反應(yīng)，如產(chǎn)生活性氧類(lèi)(reactive oxygen species，ROS)，釋放興奮性氨基酸、促炎細(xì)胞因子(如IL-1γ、IL-18、TNF-α)[23]、趨化因子、TNF(如TNF-α、TNF-β、FasL、TRAIL、TWEAK)[24]，通過(guò)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)最終引起凋亡或壞死性凋亡的發(fā)生。許多證據(jù)表明，Redox對(duì)調(diào)控壞死性凋亡發(fā)揮著重要作用，Vanlangenakker等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在壞死性凋亡早期階段ROS的量急劇增高，而抑制ROS的產(chǎn)生則可以減少壞死性凋亡。誘發(fā)壞死性凋亡大都要涉及RIP1這一中間因子，RIP1不僅調(diào)控壞死性凋亡中TNFR1 的下游信號(hào)，而且對(duì)TNF-α的產(chǎn)生也有一定作用，在一定條件下，RIP1可促使TNF-α釋放增多，從而又反過(guò)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞壞死性凋亡的進(jìn)行[12]。

4 對(duì)顱腦創(chuàng)傷后壞死性凋亡的干預(yù)

TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死性凋亡以及RARP通路，展現(xiàn)了壞死性凋亡的兩種獨(dú)特途徑，病理狀態(tài)下的壞死性凋亡的重要性也越來(lái)越明顯[26]。Linkermann等[27]發(fā)現(xiàn)通過(guò)靶向抑制RIP1可大大降低實(shí)驗(yàn)大鼠的腎臟、視網(wǎng)膜和心臟的缺血再灌注損傷，抑制顱腦創(chuàng)傷的惡化，并能增強(qiáng)其運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知功能。Krishnakumar和Kraus[28]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制PARP-1，也可有效治療腦卒中及心肌缺血等疾病，對(duì)1型糖尿病、多發(fā)性硬化、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病也有很大的治療前景。

Nec-1作為目前應(yīng)用最為廣泛的壞死性凋亡抑制劑，與壞死性凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的特異性分子RIP1-RIP3成為研究壞死性凋亡的重要手段，包括對(duì)顱腦創(chuàng)傷后的神經(jīng)細(xì)胞死亡進(jìn)行研究，并揭示了許多類(lèi)型的細(xì)胞壞死實(shí)際上是壞死性凋亡，如谷氨酸誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元壞死[29]、心肌缺血性損傷[30]等。此外，目前還有其他一些壞死性凋亡的抑制劑，如乙內(nèi)酰脲、三環(huán)衍生物等[31]，這些基本都是在實(shí)驗(yàn)的背景下應(yīng)用。

5 展 望

顱腦創(chuàng)傷后的繼發(fā)性腦損害非常重要，除了涉及細(xì)胞壞死外，還包括壞死性凋亡，后者由于是程序性細(xì)胞死亡，在一定條件下可以逆轉(zhuǎn)，臨床醫(yī)師可以把握這一時(shí)期的治療，盡可能降低神經(jīng)細(xì)胞的壞死凋亡，改善患者病情和生存質(zhì)量。過(guò)去對(duì)于RIP1和RIP3的研究已經(jīng)取得一定成果，并解釋了關(guān)于細(xì)胞死亡的一些相關(guān)機(jī)制，但并未形成有效的應(yīng)用于臨床上的具體治療方法。RIP1作為介導(dǎo)壞死性凋亡的關(guān)鍵因子，可以對(duì)其靶向抑制，以干擾壞死性凋亡的信號(hào)傳遞路徑，從而驗(yàn)證各種干預(yù)措施對(duì)壞死性凋亡的效果，并制訂臨床上針對(duì)顱腦創(chuàng)傷的治療措施。

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The Role of Receptor-interacting Protein-1 in Neuronal Cell Necroptosis after Traumatic Brain Injury

LIUXiao-wei1,2,CHENYi-sheng2,CHENGShi-xiang2,TUYue2.

(1.GraduateSchoolofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China; 2.TianjinKeyLaboratoryofNeurotraumaRepair,InstituteofTraumaticBrainInjuryandNeuroscienceofChineseArmedPoliceForces,Neurology&NeurosurgeryHospitalofAffiliatedHospitalofLogisticsUniversityofChineseArmedPoliceForces,Tianjin300162,China)

Traumatic brain injury may induce changes in multiple cell types, such as neurons,gliocytes,astricytos,and other supporting cells.However,neuron death is a major cause of the degeneration of the central nervous system,as well as death.The mechanisms of neuronal cell death have been the predominant focus.Data demonstrate that receptor-interacting protein-1 plays a key role in mediating cell death processes, and is critically involved in mediating necroptosis, a Caspase-independent pathway of programmed cell death highlighted in recent years.

Traumatic brain injury; Necroptosis; Receptor-interacting protein-1

國(guó)家自然科學(xué)基金(31200809)；武警后勤學(xué)院科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)(WHTD201306)

R329. 2

A

1006-2084(2015)12-2145-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.012

2014-08-25

2014-11-25 編輯：相丹峰