王翠婷（綜述），謝友紅（審校）

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016）

一個(gè)健康成人可能有1014菌落形成單位（colony-forming units，CFU）的腸道微生物，消化道擁有最多的數(shù)量;在胃內(nèi)細(xì)菌數(shù)量最低，主要包括乳酸桿菌、鏈球菌和酵母;在十二指腸主要是乳酸桿菌、鏈球菌，健康人中十二指腸菌群的數(shù)量高于胃內(nèi)，接近于102CFU;微生物群從十二指腸到回腸有著強(qiáng)烈的變化，腸道微生物群數(shù)量高達(dá)106～108CFU，結(jié)腸微生物群腸道細(xì)菌高達(dá)1010～1012CFU［1］。整個(gè)腸道絕大多數(shù)微生物群物種屬于厚壁菌門、擬桿菌、放線菌、變形菌門，而相對(duì)較低數(shù)量屬于梭桿菌、龐微菌門［2］。Frank等［3］報(bào)道，不同細(xì)菌在不同的部位富集，小腸中多見(jiàn)厚壁菌門和放線菌，而結(jié)腸中更常見(jiàn)擬桿菌和厚壁菌門。近年來(lái)，對(duì)腸道微生物研究已有較大進(jìn)展，現(xiàn)就此進(jìn)行綜述。

1 腸道微生物與消化系統(tǒng)疾病的相關(guān)性

1.1 抗生素相關(guān)性腹瀉 長(zhǎng)期抗生素治療后的常見(jiàn)并發(fā)癥是抗生素相關(guān)性腹瀉，研究表明，應(yīng)用抗生素治療攜帶梭狀芽胞桿菌的老鼠，可以增加梭狀芽孢桿菌孢子的脫落并促進(jìn)傳染到?jīng)]有感染的宿主［4］。治療梭狀芽孢桿菌相關(guān)腹瀉用萬(wàn)古霉素和酵母益生菌結(jié)合被證明比單用萬(wàn)古霉素預(yù)防復(fù)發(fā)更有效［5］。

1.2 腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）IBS是一種復(fù)雜的腸道疾病，主要表現(xiàn)為慢性腹痛或不適、排便習(xí)慣改變等。IBS的病因可能有以下幾種。①腸道細(xì)菌的改變或失調(diào):厚壁菌門和擬桿菌是腸道最主要的有益細(xì)菌，在IBS患者中其數(shù)量有相對(duì)的變化，厚壁菌門的比例雙重增加，瘤胃球菌屬、梭菌屬也有增加［6］;②傳染病后IBS:急性胃腸道感染后持續(xù)3年，IBS的風(fēng)險(xiǎn)增加36倍;急性腸道感染主要癥狀包括腹部不適、發(fā)熱、嘔吐、腹脹和腹瀉，發(fā)熱和嘔吐一般在幾天后改善，而腹部不適、腹瀉和腹脹持續(xù)存在可發(fā)展為傳染病后 IBS［7］;③腸道微生物數(shù)量增加:與IBS癥狀有重要關(guān)系，包括腹脹、脹氣，可能的原因是腸道微生物數(shù)量增多，從而增加氣體發(fā)酵，氣體產(chǎn)生改變了腸道運(yùn)動(dòng)，抗生素和益生菌運(yùn)用不僅可減少腸道及氣體問(wèn)題，也可緩解IBS癥狀，可能的解釋是抗生素減少細(xì)菌產(chǎn)物［8］;④腸道屏障功能障礙和免疫反應(yīng)的改變:最近一項(xiàng)研究表明，在IBS患者中微RNA-29a通過(guò)谷氨酰胺酶調(diào)節(jié)腸道的滲透性，谷氨酰胺酶控制谷氨酸酰的水平，谷氨酸酰的水平會(huì)增加上皮細(xì)胞的滲透性，而補(bǔ)充谷氨酸酰的患者可以恢復(fù)腸道黏膜的滲透性［9］。小腸IBS表現(xiàn)為輕癥炎癥，激活相關(guān)T淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞，增加了促炎因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）β、IL-6等，IL-β在炎癥時(shí)可促進(jìn)神經(jīng)功能的改變，增加IL-β的水平與IBS癥狀發(fā)生相關(guān)（如排便習(xí)慣改變）［10］。

1.3 炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD） IBD包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，是腸道系統(tǒng)慢性感染疾病，從癥狀診斷之后的8～10年，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病到結(jié)腸腫瘤的發(fā)生率是增加的［11］。IBD的病因是多因素的，其中有遺傳易患性和腸道黏膜完整性受損;微生物抗原容易穿過(guò)上皮屏障和激活免疫細(xì)胞導(dǎo)致不恰當(dāng)和潛在的慢性炎癥，微生物群可激活先天免疫并促進(jìn)腸黏膜受損恢復(fù)，因此微生物失調(diào)可以誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎［12］。在IBD患者中觀察到，減少了微生物的多樣性，如IBD患者中可見(jiàn)到相當(dāng)豐富數(shù)量的腸桿菌、較少的擬桿菌及某些厚壁菌門;腸道細(xì)菌失調(diào)導(dǎo)致的IBD是不確定的，但增加入侵的細(xì)菌物種、減少保護(hù)細(xì)菌可能導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)拿庖呒?xì)胞活性，并可中斷TH1和Th17免疫反應(yīng)，增加黏膜的通透性和缺失免疫耐受［13］。研究發(fā)現(xiàn)，膳食脂質(zhì)攝取是IBD病因的一個(gè)重要因素［14-15］。

1.4 壞死性小腸炎 壞死性小腸炎是一種嚴(yán)重的壞死性小腸疾病，有很高的病死率，10%的嬰兒體質(zhì)量＜1.5 kg會(huì)發(fā)展為壞死性小腸炎［16］。壞死性小腸炎可能與腸道細(xì)菌缺乏多樣性相關(guān)，因?yàn)槟c道微生物像成年人趨于穩(wěn)定需在生命第2年。

1.5 胃腸道腫瘤 胃腸道細(xì)菌在某些方面的存在可引起有害的致癌過(guò)程，最常見(jiàn)的例子是幽門螺桿菌介導(dǎo)的胃癌，世界上約50%的人類攜帶幽門螺桿菌［17］;這種微生物被認(rèn)為是胃部微生物的一部分，其存在可以是長(zhǎng)期免疫反應(yīng);炎癥在胃黏膜最終會(huì)導(dǎo)致惡性腫瘤在胃上皮的轉(zhuǎn)變，最初表現(xiàn)為慢性萎縮性（惡性腫瘤之前），隨后在胃黏膜發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變，表明幽門螺桿菌與胃上皮干細(xì)胞是互相作用的［18］。結(jié)腸腫瘤的發(fā)展與不同的微生物成分相關(guān);在結(jié)腸癌患者中，運(yùn)用16srDNA測(cè)序表明，梭狀菌（包括具核梭狀菌、死亡梭狀菌、壞死梭狀菌以及擬桿菌和雙歧桿菌）在腫瘤組織中極其豐富，而與乳酸產(chǎn)生相關(guān)的細(xì)菌（如乳酸菌和產(chǎn)氣真桿菌）且僅有較低的數(shù)量［19］。流行病學(xué)證據(jù)表明，飲食是影響結(jié)直腸腫瘤發(fā)展的因素，在腸道黏膜微生物代謝膳食成分的副產(chǎn)物可能產(chǎn)生細(xì)胞毒性（如硫化氫），其可通過(guò)氨基酸的新陳代謝產(chǎn)生，這是膳食蛋白消化的產(chǎn)品，結(jié)腸癌的發(fā)病率與高蛋白飲食有關(guān)［20］。

1.6 膽石癥 膽固醇、膽汁酸異常代謝和分泌是形成膽結(jié)石的主要機(jī)制，與膽管運(yùn)動(dòng)不足和慢性炎癥改變一起作為致病因素［21］。致結(jié)石膽汁的污染和腸道微生物群成員之間的關(guān)系已被證明，培養(yǎng)細(xì)菌大多數(shù)屬于腸桿菌，還有一些分離出腸球菌和鏈球菌［22］。腸道細(xì)菌可能增加了膽管梗阻，有利于增加炎癥反應(yīng)和形成結(jié)石，細(xì)菌污染可能通過(guò)誘導(dǎo)膽汁淤積而誘發(fā)結(jié)石形成［23］。

1.7 肝臟疾病 各種研究表明，食源性腸道細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)、腸道內(nèi)毒素的吸收與非酒精性脂肪肝密切相關(guān);腸道內(nèi)毒素通過(guò)血運(yùn)到達(dá)肝臟增加了Toll樣受體活性，尤其是庫(kù)普弗細(xì)胞及細(xì)胞膜，激活轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的釋放，最后導(dǎo)致肝損害和纖維化［24］。

1.8 細(xì)菌易位和疾病 在某些情況下，腸道微生物的成員遷移超出嚴(yán)格監(jiān)管的邊界和破壞會(huì)引起系統(tǒng)并發(fā)癥，促進(jìn)疾病新的發(fā)展;小腸細(xì)菌過(guò)度繁殖是指結(jié)腸細(xì)菌易位到小腸，由于微絨毛功能受損，可引起腸道蠕動(dòng)和腸道內(nèi)環(huán)境的改變（包括急性胰腺炎和纖維瘤）［25］。

1.9 乳糜瀉 乳糜瀉是一種慢性炎癥性腸病，微生物群在乳糜瀉的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用;健康成年人的特點(diǎn)是較多的雙歧桿菌、乳酸菌、擬桿菌屬、葡萄糖菌和大腸桿菌等，而乳糜瀉患者的雙歧桿菌較少并缺乏多樣性;母乳喂養(yǎng)和陰道分娩能防止這種疾病，因?yàn)槠溲a(bǔ)充了患病嬰兒的腸道缺乏擬桿菌和豐富厚壁菌門［26］。

2 腸道微生物檢測(cè)方法的進(jìn)展

腸道微生物數(shù)量及種類較多，具有宿主特征性以及動(dòng)態(tài)改變，其測(cè)序方法主要有:①高通量測(cè)序技術(shù)，主要為了檢測(cè)腸道的多樣性如何影響人類消化系統(tǒng)疾?。?7］;②定量聚合酶鏈反應(yīng)，用于檢測(cè)特殊的病原體，由于腸道細(xì)菌的多樣性，這種技術(shù)不能用作為最基本的分析方式檢測(cè)腸道細(xì)菌對(duì)人類的影響［6］;③代謝組學(xué)主要是研究在體液（血液和尿液）、新芽和組織中的低分子量化合物，主要有兩種分析技術(shù)即H核磁共振譜和質(zhì)量光譜法，可產(chǎn)生高密度的數(shù)據(jù)，通過(guò)采用先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)工具，重新獲得有意義的生物學(xué)信息［28］。代謝學(xué)的形成表明了營(yíng)養(yǎng)與代謝之間的關(guān)系，通過(guò)了解特定的成分和食物分子的影響，闡明個(gè)體代謝反應(yīng)的意義。在細(xì)胞和分子生物學(xué)方面有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，腸道微生物對(duì)人類健康來(lái)說(shuō)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)被低估的，微生物活動(dòng)參與了全身或特定的器官在代謝過(guò)程中的變化［29］。

3 小結(jié)

腸道微生物幾乎可以影響宿主每個(gè)器官系統(tǒng)的每一個(gè)水平，表明人類與腸道細(xì)菌是互相作用和共同進(jìn)化。腸道微生物已參與到日常生活中，如優(yōu)化嬰兒配方的組成、提供新的方式去對(duì)抗腫瘤等。了解宿主-微生物之間的特定關(guān)系，逐步提高對(duì)微生物的研究，增加對(duì)腸道微生物和消化系統(tǒng)疾病關(guān)系相關(guān)性的認(rèn)識(shí)，對(duì)于治療與腸道細(xì)菌相關(guān)的消化道系統(tǒng)疾病具有重要指導(dǎo)意義。

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