陸　麗(綜述)，施懿凌(審校)

(大理學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000)

?

精神分裂癥發(fā)病機制及治療靶點的研究現(xiàn)狀

陸麗※(綜述)，施懿凌(審校)

(大理學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000)

摘要：精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病,但確切的機制至今尚未研究透徹。近來，研究者們發(fā)現(xiàn)D1、D2受體的過度活化、多巴胺和環(huán)腺苷酸調(diào)節(jié)的磷蛋白的調(diào)節(jié)機制、受體磷酸化磷酸酶β/ζ的編碼基因PTPRZ1(蛋白酪氨酸磷酸酶，受體類型，Z多肽1)與精神分裂癥密切相關(guān)；γ氨基丁酸α受亞單位α5受體進(jìn)行變構(gòu)調(diào)節(jié)，能逆轉(zhuǎn)多巴胺功能異?？哼M(jìn)，進(jìn)而緩解精神分裂癥的陽性癥狀。

關(guān)鍵詞：精神分裂癥；發(fā)病機制；治療靶點

精神分裂癥是一種精神錯亂的思維過程和情緒低落的反應(yīng)，它最常見的表現(xiàn)為聽覺、幻覺、偏執(zhí)、怪異妄想、語無倫次，多于青壯年發(fā)病，進(jìn)而影響行為及情感。全球的終生患病率為0.3%～0.7%[1]。精神分裂癥的發(fā)病機制還沒有研究清楚，最近幾年有關(guān)精神分裂癥和多巴胺受體(dopamine receptor,DAR)之間的關(guān)系已成為研究熱點，人們試圖從中找出治療該疾病的方法，現(xiàn)就近幾年的研究進(jìn)展予以綜述。

1精神分裂癥發(fā)病機制

1.1多巴胺假說目前，對于精神分裂癥的發(fā)病機制較為流行的就是多巴胺假說，該假說認(rèn)為內(nèi)皮質(zhì)的多巴胺系統(tǒng)活性增強與精神分裂癥的陽性癥狀相關(guān)，對多個精神分裂癥患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，他們腦內(nèi)的D2受體密度改變是一致的[2]。Zhan等[3]用酵母雙雜交法對精神分裂癥患者前額葉皮質(zhì)所有11個DAR相互作用的蛋白質(zhì)，5個DAR和多巴胺和環(huán)腺苷酸調(diào)節(jié)的磷蛋白(dopamine and cAMP-regulated phosphoprotein of 32 kD,DARPP-32)基因表達(dá)水平進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的C14ORF28、GNB2L1、MLLT3、多巴胺D2受體和DARPP-32基因表達(dá)的改變與正常對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；聚類分析顯示，這5個基因的表達(dá)和精神分裂癥患者的陽性癥狀密切相關(guān)；然而，在這5個基因中，多巴胺D2受體的表達(dá)相比其他4個似乎有更大的關(guān)聯(lián)度，表明多巴胺D2受體活性異常是精神分裂癥病理生理過程中的重要因素。成像研究表明，給予安非他明類興奮劑能顯著增加精神分裂癥患者紋狀體內(nèi)多巴胺的釋放[4]，增加多巴胺的釋放也會使精神分裂的陽性癥狀加重[5]，這為多巴胺受體假說也提供了進(jìn)一步的理論支持。對于阻斷D2受體的抗精神病藥物的研究已有20年之久，直到20世紀(jì)90年代中期，正電子放射型斷層顯像儀和單光子發(fā)射型斷層顯像儀成像研究才提供證據(jù)顯示：多巴胺假說過于簡單，因為新的抗精神病藥物(非典型抗精神病藥物)和老藥(典型抗精神病藥物)一樣有效，而且還影響了5-羥色胺的功能，并可能有輕微的多巴胺阻斷作用[6]。

1.2DAR超敏精神分裂癥的原因很多，遺傳和非遺傳，全面、深入的研究非常重要。研究顯示，患者服用多巴胺樣藥物后出現(xiàn)大腦對內(nèi)源性多巴胺發(fā)生超敏反應(yīng)[7]。超敏反應(yīng)和多巴胺D2受體的數(shù)量[8]以及D2受體對內(nèi)源性多巴胺[7,9]的敏感性相關(guān)。這種D2受體對多巴胺的敏感性增加，會轉(zhuǎn)換到高靈敏度狀態(tài)，也就是所謂的D2高靈敏度狀態(tài)的D2受體，這種高敏感狀態(tài)是D2受體的功能狀態(tài)。研究還發(fā)現(xiàn)，各種各樣的精神分裂癥動物模型，在大腦紋狀體中D2高靈敏度受體的比例均顯著增加[9-11]。D2高靈敏度受體比例增加也是精神分裂癥的一個潛在原因。

1.3DARPP-32的調(diào)節(jié)機制除了上述的DAR假說以外，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥還有其他可能的機制。涉及多巴胺調(diào)節(jié)的DARPP-32的信號通路在精神分裂癥中占據(jù)了重要的位置。當(dāng)發(fā)生磷酸化作用時，DARPP-32蛋白調(diào)控著D1受體和N-甲基-D-天冬氨酸受體的活性[12-13]。對精神分裂癥患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，大腦背外側(cè)的前額葉皮質(zhì)中DARPP-32表達(dá)降低[14]。除了前額葉皮質(zhì)以外，顳上回和精神分裂癥也存在密切的聯(lián)系[15]。Kunii等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者顳上回中神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中DARPP-32以及Thr34磷酸化的DARPP-32表達(dá)下調(diào)，下調(diào)的程度比在前額葉皮質(zhì)嚴(yán)重得多。

1.4D1、D2受體的過度活化對精神分裂癥患者尸檢發(fā)現(xiàn)大腦的前額葉皮質(zhì)、海馬、丘腦中軸突、樹突以及神經(jīng)元的減少[17]。并且，在皮質(zhì)中，抑制細(xì)胞凋亡的因子B淋巴細(xì)胞瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)基因表達(dá)水平也特別低[18]。Zhang等[19]用多巴胺以及D1、D2受體激動劑SKF83959長時間處理體外培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)兩種物質(zhì)通過D1、D2受體介導(dǎo)的鈣離子干擾以及線粒體障礙而引起了神經(jīng)元的凋亡；兩種物質(zhì)短時間作用于皮質(zhì)神經(jīng)元時盡管沒有引起神經(jīng)元的凋亡，但是改變了蛋白激酶B、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶以及Bcl-2的表達(dá)量，同時還使得神經(jīng)元的樹突明顯縮短。由此可以推測，D1、D2受體的過度活化通過磷脂酶C-Ca2+途徑而引起神經(jīng)元凋亡，也可能是精神分裂癥的發(fā)病機制。

1.5膠質(zhì)細(xì)胞的功能大腦中膠質(zhì)細(xì)胞所占比例很大，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞又是一個很大的組成部分。研究者對正常人的大腦前額葉皮質(zhì)的三個區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了D2、D3、D4受體表達(dá)的檢測，結(jié)果顯示，D2受體基因在白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞和原漿型星形膠質(zhì)細(xì)胞中強烈表達(dá)，而D3、D4受體卻沒有[20]。在第三層和第五層原漿星形膠質(zhì)細(xì)胞免疫反應(yīng)中也觀察到D2受體的弱表達(dá)，這些結(jié)果表明，表達(dá)受體的星形膠質(zhì)細(xì)胞直接參與人類的前額葉皮質(zhì)多巴胺傳輸大腦內(nèi)的另一類膠質(zhì)細(xì)胞——少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞，Niu等[21]采用抗精神病藥物氟哌啶醇對體外培養(yǎng)的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)氟哌啶醇能促進(jìn)少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的增殖，并且能減少髓鞘堿性蛋白陽性少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞的終末分化收到抑制。并且還檢測了少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞中的多巴胺水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的D3受體信使RNA(mRNA)下調(diào)。這些結(jié)果表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞的異常可能涉及了精神分裂癥的發(fā)病機制。

1.6D4受體的多態(tài)性D2、D3、D4受體都屬于D2樣DAR，研究發(fā)現(xiàn)，D4受體中uVNTR(30-bp tandem repeat)多態(tài)性的長形變異的方式和精神分裂癥有一定聯(lián)系，由于遺傳效應(yīng)，腫瘤抑制蛋白(TP53或p53)基因第72密碼子多態(tài)性的子代患上精神分裂癥的風(fēng)險非常小，這種多態(tài)性不太可能與精神分裂癥有關(guān)。除了這個密碼子以外，其他的TP53基因的單核苷酸多態(tài)性在精神分裂癥的發(fā)病機制中發(fā)揮怎樣的作用應(yīng)展開深入研究[22]。

1.7外周淋巴細(xì)胞D3和D4受體近年來，D3、D4和D5受體已被證明在人體外周血淋巴細(xì)胞中表達(dá)。Urhan-Kucuk等[23]研究了精神分裂癥患者外周血淋巴細(xì)胞的D3受體基因水平，以探討其是否可以作為精神分裂癥的外圍標(biāo)志，他們認(rèn)為D3受體基因在外周血淋巴細(xì)胞中的表達(dá)水平有助于評價精神分裂癥患者臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度。此外， Kawano等[24]采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)所得到的結(jié)果顯示，雖然精神分裂癥患者D3和D4受體基因在外周血淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞中的表達(dá)與正常人相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是陽性與陰性癥狀量表評分發(fā)現(xiàn)D3受體基因的表達(dá)與工作記憶呈負(fù)相關(guān)；而D4受體的表達(dá)與工作記憶則呈正相關(guān)。這些結(jié)果意味著，淋巴細(xì)胞D3和D4受體參與精神分裂癥的發(fā)病機制可作為精神分裂癥的治療靶點進(jìn)一步研究。

2治療靶點

2.1受體磷酸化磷酸酶β/ζ(receptor protein tyrosine phosphatase β/ζ，RPTPβ/ζ)RPTPβ/ζ是通過membrane-associated guanylate kinase inverted(MAGI)支架蛋白和人表皮生長因子受體4相連的復(fù)合物，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性磷酸酶。在體外實驗中，RPTPβ/ζ對神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1/人表皮生長因子受體4的信號產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)。RPTPβ/ζ的編碼基因PTPRZ1(蛋白酪氨酸磷酸酶，受體類型，Z多肽1)與精神分裂癥密切相關(guān)[25]。Takahashi等[26]發(fā)現(xiàn)，在PTPRZ1轉(zhuǎn)基因小鼠中RPTPβ/ζ過度表達(dá)，暗示著神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1信號減少，牽涉到了精神分裂癥發(fā)病機制中的分子和細(xì)胞的變化，其中包括改變谷氨酸、γ氨基丁酸能和多巴胺的活動，以及少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟延遲。行為學(xué)分析還表明，PTPRZ1轉(zhuǎn)基因小鼠精神分裂癥狀的變化包括：感覺運動門控降低、多動和工作記憶障礙。如果增強RPTPβ/ζ信號可以增加多巴胺的釋放，凸顯精神分裂癥表型，說明RPTPβ/ζ可能是精神分裂癥的治療靶點。未來的研究重點應(yīng)著手于RPTPβ/ζ和D2受體之間的關(guān)系。

2.2RNA干擾技術(shù)過高的多巴胺能活性已被證明能引起精神分裂癥，而使用DAR拮抗劑有嚴(yán)重的錐體外系不良反應(yīng)， Noori-Daloii 等[27]使用RNA干擾技術(shù)分別使D1~D5基因沉默，研究發(fā)現(xiàn)D2基因沉默后能預(yù)防阿撲嗎啡引起的多巴胺能活性增高，并且發(fā)現(xiàn)小鼠自發(fā)活動正常。RNA干擾技術(shù)還需要進(jìn)一步研究及驗證，如果能用于臨床將會是患者的福音。

2.3少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的應(yīng)用大量的臨床前研究以及人體影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在精神分裂癥患者多巴胺功能亢進(jìn)的影響下，會使海馬的中間神經(jīng)元大量缺失，造成海馬功能障礙。Lodge和Grace[28]發(fā)現(xiàn)，對γ氨基丁酸α受亞單位α5受體進(jìn)行變構(gòu)調(diào)節(jié)，能逆轉(zhuǎn)多巴胺功能異?？哼M(jìn)，進(jìn)而緩解精神分裂癥的陽性癥狀。少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞是一種多功能的祖細(xì)胞，學(xué)者們長期以來只研究了其治療脫髓鞘的作用[29-31]。有實驗結(jié)果顯示，它不僅能生成成熟的髓鞘細(xì)胞，還能從皮質(zhì)遷徙到海馬等區(qū)域產(chǎn)生神經(jīng)元[32]。將少突膠質(zhì)祖細(xì)胞在體內(nèi)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，也許能為精神分裂癥的治療開辟一條新路。

3結(jié)語

在精神分裂癥發(fā)病機制的探討中，圍繞多巴胺和其受體的理論討論最為激烈，即使病因最后不是落在DAR上，人們也可以通過尋找合適的亞受體或調(diào)節(jié)DAR的生物分子來精確地操縱多巴胺系統(tǒng)，從而調(diào)控精神分裂癥的癥狀。為了能最大限度地避免不良反應(yīng)的產(chǎn)生和達(dá)到更好的治療效果，近來，研究者們經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了一些新的治療靶點，這也許能為精神分裂癥的治療開辟一條新路。

參考文獻(xiàn)

[1]Thanos PK,Volkow ND,Freimuth P,etal.Overexpression of dopamine D2receptors reduces alcohol self administration[J].J Neuro Chem, 2001,78(5):1094-1103.

[2]Abi-Dargham A.Do we still believe in the dopamine hypothesis? New data bring new evidenc[J].Int J Neuropsychopharmacol,2004,7(3):1-5.

[3]Zhan L,Kerr JR,Lafuente MJ,etal.Altered expression and coregulation of dopamine signalling genes in schizophrenia and bipolar disorder[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2011,37(2):206-219.

[4]Abi-Dargham A,Rodenhiser J,Printz D,etal.Increased baseline occupancy of D2receptors by dopamine in schizophrenia[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97 (14):8104-8109.

[5]Kegeles LS,Abi-Dargham A,Frankle WG,etal.Increased synaptic dopamine function in associative regions of the striatum in schizophrenia[J].Arch Gen Psychiatry,2010,67(3):231-239.

[6]Van Os J,Kapur S.Schizophrenia[J].Lancet,2009,374(9690):635-645.

[7]Seeman P,Weinshenker D,Quirion R,etal. Dopamine supersensitivity correlates with D2high states,implying many paths to psychosis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2005,102(9):3513-3518.

[8]Hirvonen J,Hietala J.Dysfunctional brain networks and genetic risk for schizophrenia:Specific neurotransmitter systems[J].CNS Neurosci Ther,2011,17(2):89-96.

[9]Seeman P,Schwarz J,Chen JF,etal. Psychosis pathways converge via D2high dopamine receptors[J].Synapse,2006,60(4):319-346.

[10]張海生,謝健,張順泉.多巴胺受體D2型基因啟動子區(qū)CpG島甲基化狀態(tài)與Ⅰ型和Ⅱ型精神分裂癥的關(guān)聯(lián)[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2012,38(7):439-442.

[11]劉亮,程灶火,劉曉偉. 精神分裂癥患者多巴胺D2受體和多巴胺轉(zhuǎn)運體基因表達(dá)水平與臨床癥狀的關(guān)系[J].中華精神科雜志,2012,45(3):489-502.

[12]謝國軍,陳家強,黎雪松.難治性精神分裂癥患者多巴胺D1受體基因多態(tài)性對氯氮平療效的影響[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2012,21(3):360-363.

[13]盧衛(wèi)紅,張晨,易正輝. 精神分裂癥患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與多巴胺D1受體基因交互作用研究[J].中華精神科雜志,2013,46(2):96-97.

[14]Ishikawa M,Mizukami K,Iwakiri M,etal. Immunohistochemical and immunoblot analysis of dopamine and cyclic AMP-regulated phosphoprotein,relative molecular mass 32,000 (DARPP-32) in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia and bipolar disorder[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2007,31(6):1177-1181.

[15]Sun J,Maller JJ,Guo L,etal.Superior temporal gyrus volume change in schizophrenia:a review on region of interest volumetric studies[J].Brain Res Rev,2009,61(1):14-32.

[16]Kunii Y,Yabe H,Wada A,etal.Altered DARPP-32 expression in the superior temporal gyrus in schizophrenia[J].Pro NeuroPsychopharmacology Bio Psychiatry,2011,35(4):1139-1143.

[17]Pérez-NeriI,Ramírez-Bermúdez J,Montes S,etal.Possible mechanisms of neurodegeneration in schizophrenia[J].Neurochem Res,2006,31(10):1279-1294.

[18]Jarskog LF,Glantz LA,Gilmore JH,etal.Apoptotic mechanisms in the pathophysiology of schizophrenia[J].Prog Neuro Psychopharmacol Bio Psychiatry,2005,29(5):846-858.

[19]Zhang L,Yang H,Zhao H,etal.Calcium-related signaling pathways contributed to dopamine-induced cortical neuron apoptosis[J].Neurochem Int,2011,58(3):281-294.

[20]Kern CH,Smith DR.Preweaning Mn exposure leads to prolonged astrocyte activation and lasting effects on the dopaminergic system in adult male rats[J].Synapse,2011,65(6):532-544.

[21]Niu J,Mei F,Li N,etal.Haloperidol promotes proliferation but inhibits differentiation in rat oligodendrocyte progenitor cell cultures[J].Biochem Cell Bio,2010,88(4):611-620.

[22]Lung FW,Shu BC,Kao WT,etal.Association of DRD4uVNTR and TP53 codon 72 polymorphisms with schizophrenia:a case-control study[J].BMC Med Genet,2009,10(1):147.

[23]Urhan-Kucuk M,Erdal ME,Ozen ME,etal.Is the dopamine D3receptor mRNA on blood lymphocytes help to for identification and subtyping of schizophrenia[J].Mol Biol Rep,2011,38(4):2569-2572.

[24]Kawano M,Sawada K,Tsuru E.Dopamine receptor D3R and D4R mRNA levels in peripheral lymphocytes in patients with schizophrenia correlate with severity of illness[J].Open J Psychiatr，2011,1(2):33-39.

[25]Buxbaum JD,Georgieva L,Young JJ,etal.Molecular dissection of NRG1-ERBB4 signaling implicates PTPRZ1 as a potential schizophrenia susceptibility gene[J].Mol Psychiatry,2008,13(2):162-172.

[26]Takahashi N,Sakurai T,Bozdagi-Gunal O,etal.Increased expression of receptor phosphotyrosine phosphatase-β/ζ is associated with molecular,cellular,behavioral and cognitive schizophrenia phenotypes[J].Transl Psychiatry,2011,10(5):1-8.

[27]Noori-Daloii MR,Mojarrad M,Rashidi-Nezhad A,etal.Use of siRNA in knocking down of dopamine receptors,a possible therapeutic option in neuropsychiatric disorders[J].Mol Biol Rep,2012,39(2):2003-2010.

[28]Lodge DJ,Grace AA.Hippocampal dysregulation of dopamine system function and the pathophysiology of schizophrenia[J].Trends Pharmacol Sci,2011,32(9):507-513.

[29]Ascherio A,Munger KL.Environmental risk factors for multiple sclerosis.Part I:The role of infection[J].Ann Neurol,2007,61(4):288-299.

[30]Islam MS,Tatsumi K,Okuda H,etal.Olig2-expressing progenitor cells preferentially differentiate into oligodendrocytes in cuprizone-induced demyelinated lesions[J].Neurochem Int,2009,54(3/4):192-198.

[31]Patel JR,McCandless EE,Dorsey D,etal.CXCR4 promotes differentiation of oligodendrocyte progenitors and remyelination[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(24):11062-11067.

[32]Xu JP,Zhao J,Li S.Roles of NG2 glial cells in diseases of the central nervous system[J].Neurosci Bull,2011,27(6):413-421.

Research Status on Pathogenesis and Therapeutic Targets of SchizophreniaLULi,SHIYi-ling.(CollegeofBasicMedicine,DaliUniversity,Dali671000,China)

Abstract:Schizophrenia is a serious mental disease.However, its exact pathogenesis has not yet been well studied.Recently,researchers have found that the excessive activation of D1,D2receptors,regulation mechanism of DARPP-32,and encoding genes PTPRZ1 of RPTPβ/ζ are factors that closely related to schizophrenia;allosteric regulation of α5GABAA receptor can reverse dopamine dysfunction disease,thereby alleviate the positive symptoms of schizophrenia.

Key words:Schizophrenia; Pathogenesis; Therapeutic target

收稿日期：2014-06-09修回日期：2014-08-26編輯：孫洪芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.019

中圖分類號:R964

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1586-03