陳莉麗(綜述)，卜　平(審校)

(揚州大學臨床醫(yī)學院附屬醫(yī)院 江蘇省蘇北人民醫(yī)院消化內科，江蘇 揚州 225001)

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腦-腸肽與胃食管反流病關系的研究進展

陳莉麗△(綜述)，卜平※(審校)

(揚州大學臨床醫(yī)學院附屬醫(yī)院 江蘇省蘇北人民醫(yī)院消化內科，江蘇 揚州 225001)

摘要：胃食管反流病(GERD)的發(fā)病機制尚不明確，近年來研究表明腦-腸肽在其發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。在GERD患者中腦-腸肽通過各種不同的機制，對于食管下段括約肌有一定的調節(jié)作用，從而參與了GERD的發(fā)生，對于各種腦-腸肽在GERD中的發(fā)病機制的研究，可能對于GERD的治療和預后有著重要的意義。將腦-腸肽作為一個新的靶點，也必將給GERD患者的治療提供新的方向。

關鍵詞：胃食管反流??；腦-腸肽；食管下括約肌；食管下括約肌壓力；反流性食管炎

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指由于胃十二指腸內容物反流入食管，而引起的臨床癥狀,可波及咽部和食管鄰近組織，主要臨床表現(xiàn)有反酸、胃灼熱、胸骨后疼痛等，臨床類型包括反流性食管炎及非糜爛性反流病。近年來隨著生活水平的提高，GERD發(fā)病率日益增多，針對其發(fā)病機制的報道較多，包括食管胃交界屏障減弱、食管壁酸清除降低及胃十二指腸功能失常等[1]。在胃食管交界異常中，一過性食管下段括約肌松弛是GERD的最主要的發(fā)病機制，腦-腸肽對于食管下段括約肌有一定的調節(jié)作用，從而參與GERD的發(fā)生。下面綜述幾種常見的腦-腸肽與GERD的關系。

1促胃液素

促胃液素是由G細胞分泌的與人類胃腸功能關系密切的腦-腸肽，主要生理作用是營養(yǎng)胃腸黏膜，刺激胃酸分泌[2]。

1.1促胃液素在GERD患者血液中的變化研究表明，外源性促胃液素能增加反流性食管炎患者和正常對照組患者的食管下段括約肌壓力，從而起到對抗反流的作用，且和劑量大小有關[3-5]。而魏菊榮等[2]研究發(fā)現(xiàn)，在小兒反流性食管炎中促胃液素水平顯著高于正常對照組，且與膽汁反流起正性協(xié)同作用。該研究結果與Straathof等[6]報道的促胃液素能降低食管下段括約肌壓力而導致反流性食管炎的發(fā)生相一致。但Poorikova等[7]報道促胃液素對食管下段括約肌壓力沒有影響，和GERD無相關性。

1.2促胃液素在GERD發(fā)病中的機制隨著促胃液素水平的提高，胃酸分泌增加，促使胃竇酸化，從而降低食管下段括約肌的壓力，導致GERD的發(fā)生。也有學者認為促胃液素對食管下段括約肌的興奮作用可能是通過刺激節(jié)后膽堿能神經元，從而釋放乙酰膽堿或者對食管下段平滑肌的直接刺激引起[4]。

2P物質

P物質(substance P，SP)是最早發(fā)現(xiàn)的神經肽，廣泛分布于中樞及周圍神經系統(tǒng)及組織器官[8]，是調節(jié)食管下段括約肌運動功能的重要介質。

2.1SP在GERD患者血液、組織中的變化夏金榮等[9]研究顯示，不同程度的反流性食管炎組的食管下段括約肌局部組織中SP水平顯著低于無食管炎組，且SP水平隨著反流性食管炎程度的增加而逐漸降低。同時楊敏等[10]研究表明，非糜爛性反流病患者中SP水平也顯著高于正常對照組。

2.2SP在GERD發(fā)病中的機制SP通過興奮脊髓背角的感覺神經元,使放電增強,引發(fā)持久的興奮效應,進一步促進食管下段括約肌收縮和胃腸平滑肌收縮、促進胃腸蠕動。反流性食管炎患者SP水平降低，食管下段括約肌壓力下降，導致反流性食管炎的發(fā)生[11]。

3鈴蟾肽

鈴蟾肽為中樞神經系統(tǒng)的重要神經遞質，可刺激胃腸激素的釋放、調節(jié)胃腸運動，引起食管下段括約肌收縮。王巖等[12]通過使用外源性鈴蟾肽作用于食管下段括約肌的肌纖維，可達到使用乙酰膽堿同樣的收縮效應。

3.1鈴蟾肽在GERD患者血液、組織中的變化使用外源性鈴蟾肽及乙酰膽堿作用于食管下段括約肌，發(fā)現(xiàn)鈴蟾肽和乙酰膽堿引起的收縮效應相同，能夠有效收縮各種肌纖維[12]。

3.2鈴蟾肽在GERD發(fā)病中的機制鈴蟾肽通過影響蛋白激酶C信號通路，鈣調蛋白信號通路，對食管下段括約肌起到收縮作用[12]。也有學者認為鈴蟾肽通過SP的釋放對食管下段括約肌的直接作用及對腎上腺素能神經元釋放去甲腎上腺素的間接作用來引起食管下段括約肌收縮[13]。

4促胃動素

促胃動素是由22個氨基酸組成的直鏈多肽，是啟動胃腸收縮活動的腦腸肽，能夠興奮胃腸道自主運動和平滑肌肌電活動，進一步提高胃腸道收縮力和張力，促進胃腸運動和胃排空[14]。

4.1促胃動素在GERD患者血液中的變化研究表明，促胃動素可引起動物食管下段括約肌的緊張性收縮，從而提高食管下段括約肌壓力[15]，Perdikis等[16]發(fā)現(xiàn)促胃動素濃度與食管下段括約肌壓力呈正相關。但通過對胃體進行電刺激來提高食管下段括約肌壓力，促胃動素水平并未同時升高[17]。

4.2促胃動素在GERD發(fā)病中的機制研究表明，胃動素對套索纖維和鉤狀纖維均存在收縮作用,促胃動素對套索纖維的收縮作用強于鉤狀纖維。促胃動素通過興奮食管肌套索纖維和鉤狀纖維上的促胃動素受體，導致食管平滑肌收縮，增加食管下段括約肌壓力[18]。

5血管活性腸肽

血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)是最重要的腦-腸肽之一，最早1970年由Bodanszky等[19]于豬的小腸提取物中分離出來，主要由腸道神經元釋放，在中樞神經系統(tǒng)也大量存在。大量的證據(jù)表明，VIP是胃腸運動中主要的抑制性神經遞質，松弛胃腸道平滑肌，抑制胃腸運動、松弛食管下括約肌，延緩胃排空的作用[9,20]。

5.1VIP在GERD患者血液中的變化Kassim等[20]對50例GERD組和健康對照組測定血清VIP發(fā)現(xiàn)，GERD組血清VIP水平顯著高于健康對照組，且和食管下端炎癥程度呈正相關。夏金榮等[9]亦發(fā)現(xiàn)，隨著食管炎程度的加重，食管下段括約肌局部組織中的VIP濃度遞增，且與反流性食管炎的嚴重程度呈正相關。研究表明，重度GERD患者血漿中VIP含量顯著高于輕度GERD患者和正常人，并且VIP與食管下段括約肌壓力呈負相關[21]。外源性給予VIP，能夠顯著降低賁門失弛緩癥患者的食管下段括約肌壓力。

5.2VIP在GERD發(fā)病中的機制VIP能夠與其細胞膜上的特異性受體結合，從而使細胞內環(huán)磷酸腺苷水平升高，且升高程度與VIP劑量、作用時間呈正相關，升高的環(huán)磷酸腺苷使肌細胞Ca2+內流,使NO的Ca2+-鈣調蛋白活化，從而使NO合成增加，通過刺激NO產生而發(fā)揮其生理作用[22-23]，有研究表明NO可被VIP的拮抗劑抑制。而VIP可以促進NO釋放，松弛胃腸平滑肌，這種作用具有組織和神經元特異性，這均提示NO與VIP的釋放之間相互影響和相互作用，兩者共同參與食管下段括約肌壓力的調節(jié)及反流性食管炎的病理生理過程[24]。

6縮膽囊素

縮膽囊素(cholecystokinin,CCK)是由Ivy和Janecek[25]發(fā)現(xiàn)并命名的一種能引起膽囊收縮的胃腸道多肽激素廣泛存在于神經及胃腸道系統(tǒng)，能夠松弛食管下括約肌及Oddi括約肌，減緩胃排空。

6.1CCK與食管下段括約肌壓力陳代陸等[26]研究證實，CCK能夠明顯減少胃蠕動，抑制胃排空，外源性使用CCK后能夠導致胃電節(jié)律異常，導致胃肌收縮活動減弱，胃排空延緩。也有動物實驗證實靜脈注入CCK對犬的基礎食管下段括約肌壓力無影響，但在犬胃膨脹之前注入CCK拮抗劑devazepide則可明顯減少一過性食管下段括約肌松弛[27]。

6.2CCK在GERD發(fā)病中的機制CCK通過與CCK-A受體結合，抑制胃排空、促進胃酸分泌、增加一過性食管下段括約肌松弛頻率和降低餐后食管下段括約肌壓力，從而導致反流性食管炎的發(fā)生，但和不同的CCK受體結合，對胃酸分泌及食管下段括約肌壓力的作用亦不同[28]。

7促生長素抑制素

促生長素抑制素(somatostatin,SS)是由D細胞分泌的一種多肽類激素，主要分布于中樞神經系統(tǒng)及胃腸道，具有抑制多種胃腸激素的釋放，抑制胃酸、膽汁、胰液和腸液的分泌，并抑制胃腸道蠕動、膽囊收縮等運動功能[29]。

7.1SS在GERD患者血液中的變化國內學者研究發(fā)現(xiàn)反流性食管炎患者的血SS水平顯著高于正常對照組[30]，而Barrioz等[31]報道SS可顯著增加肝硬化食管靜脈曲張患者的食管下段括約肌壓力，但對正常人的食管下段括約肌壓力無影響。

7.2SS在GERD發(fā)病中的機制SS可作用于迷走神經運動核內受體5，進而通過膽堿能傳入纖維作用于胃腸道，也可通過其他神經元間接作用于平滑肌來增加抑制性神經元活動?？蛇x擇性抑制食管下段括約肌中的興奮性神經元、VIP，降低食管下段括約肌壓力，同時SS能夠抑制促胃液素分泌，減少胃酸分泌，降低胃竇和十二指腸的pH值，同時通過減少促胃動素、胰酶的分泌，減少胃腸道蠕動功能，從而導致反流性食管炎的發(fā)生。

8降鈣素基因相關肽

降鈣素基因相關肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)由37個氨基酸組成，是目前已知舒張血管作用最強的血管活性肽，廣泛分布于神經系統(tǒng)和胃腸道組織中。

8.1CGRP在GERD患者血液中的變化研究表明，Barrett食管、反流性食管炎患者血漿CGRP水平較正常對照組顯著下降[32]。吳萍等[33]研究發(fā)現(xiàn)，反流性食管炎組CGRP水平明顯低于正常對照組。

8.2CGRP在GERD發(fā)病中的機制有學者研究非糜爛性反流病患者食管下段括約肌局部黏膜中CGRP的合成釋放增高，CGRP陽性纖維末梢功能處于興奮狀態(tài)，導致低閾值的刺激即能引起不適反應[34]。也有研究表明，Barrett食管患者中CGPR水平明顯下降，提示CGRP可能參與了食管下段黏膜病變的發(fā)展[32]。也有學者研究負鼠(一種生活在美洲的有袋動物)食管平滑肌CGRP與食管下段括約肌的關系，顯示CGRP可松弛食管下段括約肌[35]。

9促生長素

促生長素(Ghrelin)是由28個氨基酸組成的多肽，是由日本科學家Kojima等[36]于1999年利用免疫組織化學法在小鼠和人體的胃內分泌細胞及下丘腦弓狀核中發(fā)現(xiàn)的，廣泛存在于中樞神經系統(tǒng)和胃腸道中，可促進食欲、增強胃腸動力、刺激胃酸分泌，刺激生長激素、泌乳刺激素及促腎上腺皮質激素釋放。

9.1Ghrelin在GERD患者血液中的變化Masuda等[37]通過給大鼠靜脈注射外源性Ghrelin，胃酸分泌增高，切除雙側頸迷走神經后這種作用可消失，而使用組胺受體拮抗劑不能阻斷，也有較多研究表明Ghrelin 及Ghrelin激動劑都可以促進胃排空,減少反流性食管炎的發(fā)生[38-39]。

9.2Ghrelin在GERD發(fā)病中的機制Date[40]通過切斷迷走神經以及給予阿托品處理可阻斷外源性Ghrelin對胃酸分泌的增強作用，考慮可能是通過迷走神經實現(xiàn)對胃酸分泌的中樞調節(jié)，并通過迷走神經通路激活孤束核及迷走神經背側運動核參與胃酸分泌的外周調節(jié)。

10小結

各種腦-腸肽的作用機制不盡相同，大多數(shù)腦-腸肽的作用也不是孤立的，彼此之間存在復雜的相互聯(lián)系，且共同參與許多功能性疾病的病理生理過程。雖然相關研究能夠一定程度上闡明腦-腸肽在GERD的發(fā)病中起到的作用，但關于腦-腸肽在反流性食管炎的具體機制仍有待進一步的研究，將腦-腸肽作為一個新的靶點，也必將給GERD患者的治療提供新的方向，這也有待于進一步實驗研究。

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Research Progress on the Relationship Between Brain Gut Peptide and Gastroesophageal Reflux Disease

CHENLi-li,BUPing.

(DepartmentofGastroenterology,SubeiPeople′sHospital&AffiliatedHospitalofCollegeofClinicalMedicine,YangzhouUniversity,Yangzhou225001,China)

Abstract：Although the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease still remains unclear,recent studies have shown that brain gut peptides play an important role in the incidence and progression of gastroesophageal reflux disease.In patients with gastroesophageal reflux disease,brain gut peptide has a regulatory role on the lower esophageal sphincter through different mechanisms,thus involves in the incidence of gastroesophageal reflux disease.Studies on the role of various brain gut peptides in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease may have great significance in the treatment and prognosis of gastrioesophageal reflux disease.The brain gut peptide,as a new target,would also provide a new direction of the treatment for gastroesophageal reflux disease.

Key words：Gastroesophageal reflux disease； Brain gut peptide； Lower esophageal sphincter； Lower esophageal sphincter pressure； Reflux esophagitis

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.027

中圖分類號：R571

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0456-03

收稿日期：2014-03-25修回日期：2014-07-08編輯：鄭雪