丁麗娟(綜述)，孔　祥(審校)

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

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MUC1在宮頸病變和宮頸癌中的研究進(jìn)展

丁麗娟△(綜述)，孔祥※(審校)

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

摘要：MUC1是最早發(fā)現(xiàn)的一種多功能大分子黏蛋白，正常情況下表達(dá)于多種上皮細(xì)胞和造血細(xì)胞，并參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后。在生殖系統(tǒng)中，MUC1的表達(dá)可能與月經(jīng)周期中類固醇激素的變化有關(guān)。通過(guò)對(duì)MUC1在正常宮頸及其相關(guān)病變和宮頸癌中表達(dá)的研究，提示MUC1可作為一種非常有價(jià)值的腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物，單獨(dú)或聯(lián)合其他生物學(xué)指標(biāo)，用于宮頸病變和宮頸癌的臨床診斷、治療和預(yù)后的判斷。該文就MUC1的生物學(xué)功能、在宮頸病變和宮頸癌中的表達(dá)及其相互關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：宮頸病變；宮頸癌；MUC1

MUC1是一種多功能的Ⅰ型跨膜異質(zhì)二聚體，也是黏蛋白家族中發(fā)現(xiàn)最早、研究最廣的蛋白，其主要分布于各種黏膜上皮細(xì)胞和造血細(xì)胞的表面，并在多種腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)異常表達(dá)和高度糖基化。MUC1的表達(dá)與宮頸病變和宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)，但國(guó)內(nèi)外可查報(bào)道較少?，F(xiàn)就MUC1在宮頸病變和宮頸癌中的研究進(jìn)展予以綜述。

1MUC1的基因結(jié)構(gòu)

MUC1基因又被命名為PEM(polymorphic epithelial mucin)、EMA(epithelial membrane antigen)、DF3、CA15-3等；該基因互補(bǔ)DNA長(zhǎng)為1821 bp，定位于人染色體1q21，包含7個(gè)外顯子，其中第2個(gè)外顯子含有數(shù)目可變的串聯(lián)重復(fù)序列(variable number of tandem repeats，VNTR)；不同的個(gè)體，甚至同一個(gè)體的不同等位基因上VNTR的數(shù)量也可能不同，為20～125個(gè)不等，該特點(diǎn)使MUC1基因的表達(dá)產(chǎn)物具有多態(tài)性；每個(gè)VNTR結(jié)構(gòu)含有60個(gè)堿基對(duì)，編碼富含脯氨酸的序列PDTRPAPGSTAPPAHGVTSA[1]。

2MUC1的蛋白結(jié)構(gòu)

MUC1是第一個(gè)被克隆的黏蛋白，最初從人的乳腺腺體組織中分離得到；它是一種高相對(duì)分子質(zhì)量糖蛋白，由核心肽和糖鏈以O(shè)-糖苷鍵相連組成，糖鏈為唾液酸化寡糖，占整個(gè)蛋白含量的50%～80%；MUC1蛋白經(jīng)自體溶解產(chǎn)生兩個(gè)亞基：①>250×103的N端胞外結(jié)構(gòu)域(又稱MUC1-N或α亞單位)；②25×103左右的C端胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域(又稱MUC-CD或β亞單位)，兩者在質(zhì)膜上形成非共價(jià)結(jié)合的異質(zhì)二聚體；MUC-CD由胞內(nèi)區(qū)(含72個(gè)氨基酸)、跨膜區(qū)(含28個(gè)氨基酸)和胞外區(qū)(含58個(gè)氨基酸)3部分組成，前兩者在不同種屬間其結(jié)構(gòu)是高度保守的，且胞內(nèi)區(qū)有7個(gè)磷酸化位點(diǎn)，表明其可能在MUC1的生物學(xué)功能中起重要作用(例如支持了MUC1作為信號(hào)分子的作用)；MUC1-N主要由20個(gè)氨基酸組成的數(shù)目可變的VNRT構(gòu)成；VNTR是核心肽的典型結(jié)構(gòu)，富含脯氨酸、蘇氨酸和絲氨酸3種氨基酸，占整個(gè)肽鏈氨基酸含量的20%～55%，其中脯氨酸對(duì)MUC1空間結(jié)構(gòu)的特異性及免疫原性起重要作用；不同個(gè)體間VNTR數(shù)量是由MUC1基因的多態(tài)性決定的，每個(gè)VNTR中含有5個(gè)潛在的O-糖基化位點(diǎn)[1-2 ]。MUC1基因轉(zhuǎn)錄后發(fā)生選擇性剪切，形成不同的互補(bǔ)DNA，相應(yīng)編碼產(chǎn)生不同的蛋白產(chǎn)物，即同種型，至少有20種(如MUC1/A、MUC1/B、MUC1/C、MUC1/D、MUC1/X、MUC1/Y、MUC1/Z、MUC1/REP和MUC1/SEC等)，其中MUC1/X、MUC1/Y和MUC1/Z不含VNTR[1,3]，因此不含O-糖鏈，相對(duì)分子質(zhì)量也小得多；而MUC1/Y為一種新型的腫瘤標(biāo)志物[4]，已用于多種上皮性腫瘤的研究。

3MUC1的生物學(xué)功能及其在腫瘤中的作用

在正常情況下，MUC1蛋白主要表達(dá)于乳腺、消化道、呼吸道和泌尿生殖道等上皮細(xì)胞的頂端及造血細(xì)胞的表面，呈極性分布，發(fā)揮潤(rùn)滑和保護(hù)黏膜的作用，同時(shí)其在上皮細(xì)胞表面形成一層物理屏障，介導(dǎo)細(xì)胞黏附，釋放活性分子參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)；但當(dāng)上皮細(xì)胞或造血細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，MUC1蛋白的結(jié)構(gòu)和功能也隨之發(fā)生變化(如黏附和抗黏附、免疫活化與免疫抑制及逃避免疫監(jiān)視等)，并參與相關(guān)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后[4-5]。腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程大多比較復(fù)雜，而黏附是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的首要步驟；MUC1參與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制可能有：①由于腫瘤細(xì)胞中糖基轉(zhuǎn)移酶活性增強(qiáng)，MUC1的VNTR畸形糖基化或糖基化不完全，使得其空間構(gòu)象改變，空間位阻增大，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的黏附能力減弱，而侵襲性增強(qiáng)，從而產(chǎn)生抗黏附作用。②腫瘤細(xì)胞膜表面的MUC1分子比較特殊，為細(xì)絲狀，呈高密度表達(dá)，它可阻礙細(xì)胞膜表面固定的配體與受體作用，降低細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)整合素介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用[1,4]；MUC1上的Sialy Lex表位可作為上皮鈣黏素的配體，與有炎癥或損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的上皮鈣黏素相互作用，從而有利于腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，并易于穿過(guò)血管壁，促進(jìn)其轉(zhuǎn)移[4]；此外，MUC1可通過(guò)下調(diào)上皮鈣黏素的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移；上皮鈣黏素是一種鈣離子依賴的細(xì)胞黏附分子，有介導(dǎo)細(xì)胞間結(jié)合和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，其表達(dá)下調(diào)是腫瘤細(xì)胞侵襲性增強(qiáng)的步驟之一[5]。③MUC1可通過(guò)調(diào)節(jié)β聯(lián)蛋白和p53的功能及反饋回路抑制微RNA來(lái)促進(jìn)細(xì)胞惡變[6]。

4MUC1在宮頸病變和宮頸癌的表達(dá)與診斷

幾乎生殖系統(tǒng)的所有上皮組織都表達(dá)MUC1(包括正常的宮頸組織)，因?yàn)檫@種跨膜黏蛋白表達(dá)在多種上皮細(xì)胞。Baker等[7]報(bào)道，MUC1在正常外宮頸和陰道鱗狀上皮基底細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)低表達(dá)；進(jìn)一步研究顯示，內(nèi)宮頸腺上皮無(wú)論是否有病變，都高表達(dá)MUC1。也有研究使用流式細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)98.1%的HeLa細(xì)胞表達(dá)MUC1/TR[1]。宮頸癌是目前人類所有癌癥中病因最明確的癌癥，人乳頭瘤病毒感染是引起宮頸癌及癌前病變的主要因素，尤其是高危型人乳頭瘤病毒(16、18型等) 更是宮頸疾病癌變的重要因素；但人乳頭瘤病毒感染多與宮頸鱗癌有關(guān)，對(duì)于宮頸腺癌、腺鱗癌等的早期診斷較為困難[8-9]。另外，宮頸病變的組織類型或惡性程度有時(shí)在形態(tài)上難以區(qū)分；有文獻(xiàn)表明，MUC1可以單獨(dú)或聯(lián)合其他標(biāo)志物幫助鑒別宮頸病變的組織學(xué)類型及其惡性程度[7,10-11]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，MUC1在正常宮頸鱗狀上皮內(nèi)不表達(dá)，而在有炎癥的宮頸鱗狀上皮和宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織中呈不同程度表達(dá)，且MUC1的表達(dá)與癌組織浸潤(rùn)深度有關(guān)，即浸潤(rùn)越深MUC1表達(dá)越高[7,10]。Terada[11]通過(guò)免疫組織化學(xué)的方法，研究多種因子在宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ和宮頸鏡下早期浸潤(rùn)腺癌中的蛋白表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ MUC1表達(dá)陽(yáng)性，而宮頸鏡下早期浸潤(rùn)腺癌MUC1表達(dá)陰性，這些結(jié)果提示，MUC1可作為宮頸癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中重要的分子標(biāo)志物。Khoury等[12]研究發(fā)現(xiàn)，MUC1單克隆抗體(Ma695)可聯(lián)合其他免疫組織化學(xué)標(biāo)記分子(如p16、雌激素受體和孕激素受體等)并根據(jù)染色模式的不同區(qū)分宮頸腺癌和子宮內(nèi)膜腺癌；尤其當(dāng)形態(tài)學(xué)或臨床上懷疑腫瘤的起源時(shí)，在術(shù)前明確診斷有利于手術(shù)方式的確定。與其他系統(tǒng)不同的是，生殖系統(tǒng)黏蛋白的表達(dá)可能與月經(jīng)周期中類固醇激素的變化有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，MUC1在子宮內(nèi)膜組織分泌期的早期至中期表達(dá)最高，孕激素的上調(diào)增加了MUC1的表達(dá)；檢測(cè)口服包含雌孕激素的避孕藥后宮頸黏液中MUC1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其含量增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。但也有研究顯示，在非腫瘤性的宮頸上皮MUC1的表達(dá)不受卵巢激素的影響[12]，由于樣本數(shù)所限，其結(jié)果有待大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)。

5MUC1在宮頸病變和宮頸癌治療及預(yù)后中的作用

MUC1蛋白不僅用于宮頸病變組織的診斷，也可作為一種新型血液生物學(xué)標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)宮頸病變的預(yù)后。由于血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞和骨髓中轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的檢測(cè)已用于識(shí)別微轉(zhuǎn)移灶，因此也可用于在宮頸癌患者中提示預(yù)后。Samouelian等[14]通過(guò)對(duì)11個(gè)生物標(biāo)志物的研究，發(fā)現(xiàn)MUC1可作為宮頸癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的一種指標(biāo)。另外，研究表明，MUC1和CK20(cytokeratin)可作為檢測(cè)早期宮頸癌外周血微轉(zhuǎn)移的生物學(xué)指標(biāo)，為判斷早期宮頸癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、預(yù)后及防治提供了理論依據(jù)[15]。也有研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤變患者CD44V6和MUC1表達(dá)顯著增加，且病變程度越高，表達(dá)異常越顯著[16]?？梢?jiàn)，CD44V6和MUC1在宮頸癌的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用，有可能成為評(píng)估宮頸癌預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。MUC1在上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中有獨(dú)特作用；另外,其也被證明在激活的T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)；而在非腫瘤性B細(xì)胞低表達(dá)，在自然殺傷細(xì)胞不表達(dá)[17]。如前所述，在惡性腫瘤組織中，MUC1表達(dá)發(fā)生質(zhì)或量的改變，主要由于其糖基轉(zhuǎn)移酶活性增強(qiáng)而導(dǎo)致糖基化不完全或畸形糖基化，暴露出正常情況下隱蔽的表位被免疫系統(tǒng)識(shí)別，成為腫瘤特異性抗原[4-5]。MUC1可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)人T細(xì)胞的活化和凋亡[17-18]，如MUC1可通過(guò)體內(nèi)外核因子κB通路的調(diào)整來(lái)調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)[19]。另外，不同的MUC1剪接異構(gòu)體對(duì)炎癥的反應(yīng)不同。在一項(xiàng)關(guān)于干眼病的研究中發(fā)現(xiàn)，MUC1/B抑制了腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素8的增加，而MUC1/A增加了這兩種促炎因子的表達(dá)[2]。MUC1參與的這些免疫調(diào)節(jié)也體現(xiàn)在女性下生殖道的多個(gè)方面。①妊娠相關(guān)：MUC1在胚胎著床和阻止細(xì)菌感染過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，在胚胎著床期MUC1的表達(dá)下調(diào)，換句話說(shuō)，MUC1在子宮的高表達(dá)可能會(huì)抑制胚胎著床，從某種程度上可能增加流產(chǎn)率，而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面促炎因子的升高在鼠流產(chǎn)方面起到?jīng)Q定性作用[20]。②炎癥方面：許多研究檢查了下生殖道系統(tǒng)的體液免疫和細(xì)胞免疫，在陰道黏液層發(fā)現(xiàn)分泌型免疫球蛋白A與細(xì)菌結(jié)合，加強(qiáng)了白細(xì)胞的吞噬作用，而MUC1是否作為免疫球蛋白的吸收劑或者增強(qiáng)了細(xì)菌的調(diào)理作用還不確定；進(jìn)一步研究表明，MUC1可能吸收了炎癥誘導(dǎo)的細(xì)菌產(chǎn)物并把抗細(xì)菌分泌物提呈給宿主，或者M(jìn)UC1與細(xì)菌結(jié)合后可能引起宿主細(xì)胞的防御反應(yīng)[21]；Domino等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠陰道內(nèi)灌注重組的MUC1多糖聚合物，部分減少了實(shí)驗(yàn)性酵母菌陰道炎的發(fā)生，表明這種由不同糖鏈抗原表位的大分子多糖聚合物可能會(huì)影響真菌的感染；有流行病學(xué)資料顯示，全子宮切除患者比保留宮頸的非全子宮切除患者更有可能感染白色念珠菌，進(jìn)一步的研究可評(píng)估兩種手術(shù)方式影響酵母菌性陰道炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[23]。③宮頸癌方面：有研究發(fā)現(xiàn)， MUC1的多種剪接異構(gòu)體(即同種型)在多種宮頸癌細(xì)胞珠表達(dá)，且MUC1/X、MUC1/Y和MUC1/Z幾乎同時(shí)表達(dá)[3]；如前所述，這3種同種型缺乏VNTR，提示這些同種型可考慮作為檢測(cè)宮頸癌細(xì)胞的合適抗原，可進(jìn)一步研究這些剪接異構(gòu)體在人宮頸癌組織中的表達(dá)，并闡述其與臨床之間的關(guān)系。

6小結(jié)

MUC1與宮頸病變和宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后等密切相關(guān)。隨著研究的不斷深入，MUC1獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)，使其成為一種新的腫瘤分子標(biāo)志物和腫瘤生物學(xué)治療的理想靶分子。MUC1單克隆抗體已在臨床上應(yīng)用于多種腫瘤的治療，如乳腺癌(曲妥珠單抗，即赫賽汀)[7]和胰腺癌(馬妥珠單抗/425和西妥昔單抗/225)[24]都取得了較好的效果。目前，多種基于MUC1的疫苗開(kāi)始用于腫瘤防治的研究，有些已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[25]。這些可以用來(lái)指導(dǎo)宮頸癌的綜合治療，尤其為那些不宜手術(shù)、放化療不良反應(yīng)較大或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者帶來(lái)新的治療途徑。

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MUC1 in Cervical Lesions and Cervical Cancers

DINGLi-juan，KONGXiang.

(DepartmentofGynecologyandObstetrics,ClinicalCollegeofMedicine，YangzhouUniversity，Yangzhou225001，China)

Abstract：MUC1 is a kind of early-discovered multi-functional macromolecules mucins.Under normal circumstance,it is expressed in a variety of epithelial cells and hematopoietic cells,and participates in the process of tumor genesis,development,invasion,metastasis and prognosis.In the reproductive system,the expression of MUC1 may be related to the changes of steroids in the menstrual cycle.The expression of MUC1 in normal cervix,cervical lesions and cervical cancers,suggests that MUC1 can serve as a very valuable tumor biomarker,alone or in combination with other biological indicators,for the diagnosis,treatment and prognosis of cervical lesions and cervical cancers.Here reviews the MUC1 biological function，expression in cervical lesions and cervical cancers,and the relationship between MUC1 and them.

Key words：Cervical lesions; Cervical cancer; MUC1

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.017

中圖分類號(hào):R711.74； R737.33

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)03-0428-03

收稿日期：2014-02-20修回日期：2014-08-08編輯：辛欣