李文彬，王宇紅，譚 琥，李 峰，蔡光先△

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙410000；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙410000）

補(bǔ)陽(yáng)還五湯源自清代醫(yī)學(xué)家王清任的著作——《醫(yī)林改錯(cuò)》，它主要由黃芪、川芎、紅花、赤芍、當(dāng)歸尾、桃仁、地龍等7 味藥物組成，具有補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)的效果，主治中風(fēng)之氣虛血瘀證，為中風(fēng)后遺癥的常用方。方中重用黃芪，以補(bǔ)益元?dú)猓庠跉馔鷦t血行，瘀去絡(luò)通為君藥；當(dāng)歸尾活血通絡(luò)而不傷血，為臣藥；赤芍、川芎、桃仁、紅花協(xié)同當(dāng)歸尾以活血祛瘀；地龍通經(jīng)活絡(luò)，力專善走，周行全身，以行藥力，為佐藥[1]。該方自問(wèn)世以來(lái)，由于臨床效果顯著，受到了許多醫(yī)家的推崇，故一直沿用至今。近年來(lái)，越來(lái)越多的中醫(yī)藥工作者從不同角度探尋補(bǔ)陽(yáng)還五湯的功效，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究使得補(bǔ)陽(yáng)還五湯的臨床藥理研究得到不斷完善。本文主要從有效藥物成分、藥效機(jī)制、藥物劑量變化等方面對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯的研究資料進(jìn)行簡(jiǎn)單的梳理，希望在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，尋找到更適合臨床運(yùn)用的最佳配方、劑型。

1 主要有效成分藥效機(jī)制的研究

中藥復(fù)方是一個(gè)比較復(fù)雜的系統(tǒng)，它通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)發(fā)揮多層次的效應(yīng)，而任何藥物的效應(yīng)都來(lái)自于該藥的一些特定藥物分子組成，因此中藥復(fù)方也有其一定的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[2]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明補(bǔ)陽(yáng)還五湯具有改善血液流變學(xué)、抗血栓形成、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗腦缺血及在灌注損傷等作用[3]。為了弄清楚補(bǔ)陽(yáng)還五湯中哪些物質(zhì)發(fā)揮效應(yīng)、提高有效物質(zhì)加工含量，越來(lái)越多的中醫(yī)藥工作者在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代的藥理學(xué)，選用不同的實(shí)驗(yàn)方法、新的技術(shù)、新的理論思路對(duì)其進(jìn)行了大量的研究[4]。

鄧常青等研究組提取了該方的七類化學(xué)組分，證實(shí)生物堿、總苷、多糖、苷元和揮發(fā)油類組分對(duì)小鼠抗腦缺血具有顯著作用，并且按一定比例的配伍可發(fā)揮很好的效果[5-6]。同時(shí)該研究小組還對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯抗腦缺血、抗血栓、抗血管內(nèi)膜增生進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯當(dāng)中一些物質(zhì)參與了抑制腦缺血后炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡途徑，如生物堿可抑制髓質(zhì)區(qū)白細(xì)胞介素1β 表達(dá)的升高[7]，苷可抑制腦組織半胱氨酸蛋白酶1 和半胱氨酸蛋白酶3 表達(dá)的升高，并可抑制其mRNA 表達(dá)的升高[8-9]；補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過(guò)抑制凝血酶原激活蛋白激酶C 信號(hào)途徑從而對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞抗凝、纖溶和表達(dá)粘附發(fā)揮作用，如通過(guò)凝血酶原刺激培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株ECV-304，使細(xì)胞組織型纖溶酶原激活物增多、TF、TFPI、ICAM-1 與E-選擇素的mRNA 表達(dá)升高[10-11]；補(bǔ)陽(yáng)還五湯可抑制平滑肌細(xì)胞增殖、增生內(nèi)膜中細(xì)胞外基質(zhì)的合成，促進(jìn)ECM 降解[12-13]。并且該實(shí)驗(yàn)小組還通過(guò)采用血漿藥理學(xué)證實(shí)了補(bǔ)陽(yáng)還五湯當(dāng)中的總生物堿和苷可抑制VSMC 增殖，增加G0/G1 細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)PCNA 和c-fos 基因表達(dá)，抑制cyclinD1 和周期蛋白依賴性激酶4、P21 蛋白的表達(dá)[14-15]。吳常青等采用MCAO 模型和血清藥理學(xué)驗(yàn)證了補(bǔ)陽(yáng)還五湯當(dāng)中的總苷和黃酮類物質(zhì)可抑制LDH 活性，降低MDA、TNF-α、IL-1β、IL-6 的水平從而保護(hù)腦缺血再灌注損傷、降低腦組織的炎癥反應(yīng)[16]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯是治療中風(fēng)后遺癥的經(jīng)典明方，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展越來(lái)越多的科研工作者對(duì)其抗腦缺血的作用機(jī)制展開了探尋。周賽男等采用MCAO 模型觀察了補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)局灶性腦缺血大鼠TLR4 的表達(dá)，其機(jī)制可能是補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4 介導(dǎo)的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路而降低TLR4 蛋白表達(dá)減輕腦缺血后損傷，實(shí)現(xiàn)腦保護(hù)作用[17]。同時(shí)還驗(yàn)證了補(bǔ)陽(yáng)還五湯可能通過(guò)促血管生成、擴(kuò)血管、抗凝、溶栓等改善腦缺血局部微循環(huán)，減輕腦水腫及氧自由基損傷，保護(hù)腦組織，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)減小梗死面積[18]。劉志婷等通過(guò)觀察補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)小鼠局灶性腦缺血后生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43 和突觸素表達(dá)的影響證實(shí)了補(bǔ)陽(yáng)還五湯能促進(jìn)小鼠缺血周邊區(qū)軸突芽生標(biāo)記GAP-43 和突觸發(fā)生標(biāo)記SYP 表達(dá)從而促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)可能和缺血周邊區(qū)神經(jīng)軸突再生和突觸可塑性[19]。劉芳等通過(guò)觀察補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)大鼠腦缺血后蛋白激酶B1和c-Jun 氨基末端激酶1/2 表達(dá)的影響驗(yàn)證了補(bǔ)陽(yáng)還五湯可能通過(guò)AKT/JNK 通路來(lái)激活細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞周期蛋白D1 促進(jìn)細(xì)胞周期G0/G1 期的轉(zhuǎn)換，達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用減少腦缺血后梗死面積，減輕腦組織的水腫，從而達(dá)到腦保護(hù)的作用[20-22]。鄧常青研究組采用線栓法建立大鼠MCAO 模型，研究了補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)腦缺血再灌注后腦組織半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶蛋白表達(dá)的變化，并驗(yàn)證補(bǔ)陽(yáng)還五湯當(dāng)中生物堿、多糖、苷及苷元有效成分對(duì)再灌注誘導(dǎo)的PMNL 浸潤(rùn)的影響[23-24]。

2 藥代動(dòng)力學(xué)的研究

隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進(jìn)程的加快，運(yùn)用中藥藥代動(dòng)力學(xué)理論研究中藥復(fù)方的有效藥物成分及有效機(jī)制、改良劑型、促進(jìn)中藥新藥的開發(fā)已成為當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)的熱門領(lǐng)域，為中醫(yī)藥走向國(guó)際奠定基礎(chǔ)。

我國(guó)的中藥藥代動(dòng)力學(xué)始于上世紀(jì)六十年代，其發(fā)展大致經(jīng)過(guò)了三個(gè)時(shí)期，進(jìn)入新世紀(jì)，中藥藥動(dòng)學(xué)開始迅速發(fā)展成為一門新興的熱門學(xué)科，新的理論和學(xué)說(shuō)極大地豐富了中藥藥動(dòng)學(xué)。當(dāng)前中藥藥動(dòng)學(xué)的研究方法主要分為兩類：一種是用于有效成分明確、可定量分析檢測(cè)中藥及中藥復(fù)方，被稱之為“血藥濃度法”；另一種則比較適用于組方較復(fù)雜并且藥物的有效成分不明確的中藥及其制劑，主要采用毒理效應(yīng)法、藥理效應(yīng)法和微生物法等檢測(cè)方法[25]。

近幾年來(lái)，隨著對(duì)單味中藥的有效成分提取技術(shù)的成熟，中醫(yī)藥研究者根據(jù)藥效-濃度的理論[26]，開始逐漸探索中藥復(fù)方的藥代動(dòng)力學(xué)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯作為臨床治療中風(fēng)后遺癥治療的經(jīng)典方，隨著其治療機(jī)制的不斷完善，越來(lái)越多的科研開始涉足于探索其在體內(nèi)的藥效-濃度變化的關(guān)系。賀福元等實(shí)驗(yàn)研究組采用總量統(tǒng)計(jì)矩原理與指紋圖譜多信息分析相結(jié)合創(chuàng)立了總量統(tǒng)計(jì)矩方法，并整合了補(bǔ)陽(yáng)還五湯的三大有效部位不同成分、不同藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，表達(dá)了多成分藥物動(dòng)力學(xué)行為，更合理、更真實(shí)的揭示了中藥“黑匣子”的內(nèi)幕[27-29]。同時(shí)該實(shí)驗(yàn)小組還采用RP-HPLC（反向高效液相色譜法）對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯當(dāng)中的多種有效成分（黃芪甲苷、川芎嗪、芍藥苷、阿魏酸等）在體內(nèi)的含量及藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示在大鼠血漿當(dāng)中黃芪甲苷峰在保留15min 左右可完全分離；芍藥苷在體內(nèi)中央室代謝速度穩(wěn)定且快，在波長(zhǎng)為230nm 處產(chǎn)生較大吸收峰，峰可保留11.5min 左右完全分離；川芎嗪在波長(zhǎng)278nm 處產(chǎn)生較長(zhǎng)吸收峰，峰可保留18.5min 左右可完全分離，房室模型當(dāng)中代謝穩(wěn)定，；阿魏酸在波長(zhǎng)為322nm 處產(chǎn)生較大吸收峰，峰可保留21.1min 左右基本全部分離[30-35]。同時(shí)通過(guò)結(jié)合HPLC 指紋圖譜、藥物動(dòng)力學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)代謝時(shí)間、藥物濃度、效應(yīng)偶聯(lián)的保留時(shí)間該研究小組還探索了補(bǔ)陽(yáng)還五湯的譜效動(dòng)力學(xué)，完整表征多成分體系生物效應(yīng)的動(dòng)力學(xué)行為，獲得了補(bǔ)陽(yáng)還五湯的半衰期。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示補(bǔ)陽(yáng)還五湯在大鼠體內(nèi)代謝的一階距為13.14h，總量二階距為82.12h2即補(bǔ)陽(yáng)還五湯水醇提沉液灌胃大鼠后，經(jīng)9.108h 代謝50%，經(jīng)（9.108±1.96）×9.0625h 后95%的有效成分被排除出體外，其中補(bǔ)陽(yáng)還五湯當(dāng)中的黃芪甲苷、芍藥苷與苦杏仁苷3 成分總量半衰期為（120.3±5.503）min，在0～502.2min 代謝95%的濃度[36-38]。

3 中藥劑量的研究

在復(fù)方的應(yīng)用當(dāng)中，不僅要考慮好單味藥的劑量還要考慮好各藥物之間劑量的配比，因此藥物劑量的不同可直接影響臨床療效。補(bǔ)陽(yáng)還五湯中，黃芪為君藥且使用量大，因此歷代醫(yī)家對(duì)此持有不同的觀點(diǎn)。為了了解黃芪的最佳劑量，科研工作者進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究。如朱麗等發(fā)現(xiàn)不同的黃芪使用劑量可以改變補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)缺血性腦卒中患者血液流變學(xué)及療效，以黃芪劑量30g，60g，120g 組成補(bǔ)陽(yáng)還五湯A、B、C 方來(lái)治療缺血性腦卒中恢復(fù)期患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以120g 黃芪的補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)血流變指標(biāo)的影響最明顯，對(duì)血粘度、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)均有顯著調(diào)節(jié)作用，提高血液流動(dòng)性，改善微循環(huán)、減輕血瘀證，還能降低患者血纖維蛋白原的作用，具有一定的抗血液高凝狀態(tài)的作用[39]。俞天虹等MCAO 模型，于大鼠缺血24h 后分別給予黃芪劑量為120g，60g，30g，15g 的補(bǔ)陽(yáng)還五湯，采用BrdU／Nestin 免疫熒光雙標(biāo)檢測(cè)室下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞增殖情況，結(jié)果顯示黃芪劑量為120g 組的補(bǔ)陽(yáng)還五湯顯著改善神經(jīng)癥狀評(píng)分和減少大鼠右轉(zhuǎn)次數(shù)，減慢VZ 內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞（Neural stem ceils，NSCS）增殖、向缺血周邊區(qū)遷移、分化為特定的神經(jīng)元表型，顯著促進(jìn)室下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞增殖[40]。張林等以30g，60g，120g，180g，240g 黃 芪 的 補(bǔ) 陽(yáng) 還 五 湯 來(lái) 觀 察MCAO 大鼠腦缺血的改善情況，結(jié)果顯示180g 的補(bǔ)陽(yáng)還五湯能顯著降低大鼠血清IL-1 和IL-6 含量、增加IL-l0 含量。但當(dāng)補(bǔ)陽(yáng)還五湯中黃芪用量達(dá)到240g 時(shí)，對(duì)局造性腦缺血大鼠血清中IL-6 含量的影響反而減弱[41]。

從大量實(shí)驗(yàn)當(dāng)中我們可以得出，對(duì)于不同的評(píng)價(jià)指標(biāo)，當(dāng)黃芪的劑量改變時(shí)，可以使補(bǔ)陽(yáng)還五湯的臨床療效發(fā)生變化，但是黃芪的劑量也應(yīng)該保持在一定范圍內(nèi)，并不是劑量越大越好，這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為臨床醫(yī)生選擇黃芪劑量提供了有用的理論指導(dǎo)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，現(xiàn)代中醫(yī)藥研究者通過(guò)采用現(xiàn)代中藥實(shí)驗(yàn)方法證實(shí)了補(bǔ)陽(yáng)還五湯中含有的生物堿、總苷、多糖、苷元和揮發(fā)油類等成分通過(guò)抑制腦缺血后炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡途徑、抑制凝血酶原激活蛋白激酶C 信號(hào)途徑、抑制LDH 活性、激活細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞周期蛋白等藥效機(jī)制參與促血管生成、抗血栓、擴(kuò)張血管等減輕腦水腫、促進(jìn)神經(jīng)再生來(lái)改善腦缺血、保護(hù)腦組織，從而達(dá)到抗腦缺血再灌注損傷；同時(shí)運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)原理，整合相關(guān)數(shù)據(jù)探索了補(bǔ)陽(yáng)還五湯的在體內(nèi)的血藥濃度隨時(shí)間變化的吸收情況，有利于建立補(bǔ)陽(yáng)還五湯的時(shí)-效-量三維模型；同時(shí)相關(guān)研究者還通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比了方中君藥黃芪劑量的改變對(duì)藥效的影響，結(jié)果顯示黃芪劑量為120g 組的補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠顯著改善神經(jīng)癥狀評(píng)分，減慢VZ 內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、向缺血周邊區(qū)遷移、分化為特定的神經(jīng)元表型，顯著促進(jìn)室下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞增殖。展望未來(lái)，作為中醫(yī)藥工作者我們還可以從以下方面對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯進(jìn)行深入研究，從而為新藥的開發(fā)及其臨床用藥劑量選擇作出一點(diǎn)貢獻(xiàn)：①?gòu)乃幬锎x動(dòng)力學(xué)角度對(duì)該方在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄和毒性動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其體內(nèi)的時(shí)-量、時(shí)-效關(guān)系進(jìn)行研究[42]；②對(duì)方中主要藥效成分藥代動(dòng)力學(xué)特征變化進(jìn)行研究，通過(guò)建立藥動(dòng)-藥效結(jié)合模型獲得有效成分與藥效的量效關(guān)系。

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