車 蕊，王昌利，王 芳，張 晨

(陜西中醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046)

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中藥制劑防潮輔料應(yīng)用概述

車 蕊，王昌利*，王 芳，張 晨

(陜西中醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046)

根據(jù)近幾年的文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析總結(jié)，就輔料應(yīng)用于中藥制劑防潮方面的研究做一綜述，進(jìn)一步推進(jìn)防潮輔料在中藥研究領(lǐng)域的應(yīng)用。

吸濕；防潮；藥用輔料

中藥制劑所含化學(xué)成分復(fù)雜，無論是生物活性成分如生物堿類、苷類、揮發(fā)油、氨基酸等，還是非生物活性成分如糖類、蛋白質(zhì)、色素、樹脂、無機(jī)鹽等，大都具有很強(qiáng)的吸濕性[1]。吸濕主要是指物質(zhì)暴露在高濕度環(huán)境中，空氣中的少量水分結(jié)合其表面并克服傳質(zhì)阻力進(jìn)入藥物內(nèi)部，與制劑中的空有濕位發(fā)生物理鍵合直至平衡的過程[2]。吸濕后可引起中藥固體制劑結(jié)塊、流動(dòng)性降低、潮解等，進(jìn)而引起氧化、水解、含量降低或組分間配伍變化，使中藥制劑的物理、化學(xué)和生物穩(wěn)定性降低，從而影響制劑的質(zhì)量和療效。因此，中藥的吸濕性是目前亟待解決的問題。

20世紀(jì)70年代以前主要采用包糖衣達(dá)到中藥防潮[1]，然而這一技術(shù)存在諸多問題，如包衣過程復(fù)雜、工作量大、耗費(fèi)時(shí)間長，約占總質(zhì)量30%～50%的蔗糖和滑石粉等輔料對人體健康造成威脅，尤其是糖尿病患者及老年患者，此外糖衣片的穩(wěn)定性也較差。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的不斷進(jìn)展，目前人們主要從三個(gè)方面解決這一問題：第一個(gè)方面是加入輔料改變吸濕性；第二個(gè)方面是改變原料藥的干燥與制粒方法；第三個(gè)方面即應(yīng)用薄膜包衣、微囊制備等新興技術(shù)。但是，在實(shí)際生產(chǎn)中，因制劑的提取和精制工藝不便改動(dòng)，通常以篩選輔料的種類和用量來降低制劑的吸濕性[3]。通過文獻(xiàn)查閱和總結(jié)，目前廣泛用于改善吸濕性的輔料主要有以下幾種。

1 輔料種類

(1)微晶纖維素：廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，是相對無毒和無刺激性的物質(zhì)，主要在片劑和膠囊劑中作為稀釋劑或粘合劑，另外微晶纖維素還有一定的潤滑和崩解性。使用中需注意其與強(qiáng)氧化劑有配伍禁忌。羅世江[4]將微晶纖維素加入黃芪多糖提取物的全浸膏制劑恒溫下放置36h，測吸濕率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：微晶纖維素防潮效果較差，但吸濕后形成的是結(jié)晶水，對藥物外觀形態(tài)影響很小，利于藥物保質(zhì)。李小芳等[5]將微晶纖維素與乳糖、甘露醇混合作用于黃芪多糖顆粒，并且應(yīng)用到人參多糖和柴胡多糖做驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果表明此法可有效改善多糖吸濕性。

(2)微粉硅膠：廣泛用于藥劑、化妝品、食品中，可用作氣霧劑、乳劑穩(wěn)定劑、助流劑、助懸劑和增稠劑等。微粉硅膠一般被認(rèn)為是無毒、無刺激性的輔料。但腹腔和皮下注射可能導(dǎo)致局部組織壞死和肉芽腫，因此不宜用于注射。王秀良等[6]在研究不同輔料及配方對中藥噴霧干燥浸膏粉制粒的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，加入微粉硅膠可以改善浸膏粉的吸濕性，尤其是將其與蔗糖適當(dāng)比例合用后，既能改善顆粒吸濕性,又能較好克服制粒時(shí)易結(jié)塊、黏附、阻塞篩網(wǎng)、攪拌不均等缺點(diǎn)。范玉玲等[7]在選擇輔料改善傳統(tǒng)中藥生脈飲浸膏粉吸潮的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，微粉硅膠防潮性能較好，而且粒度越小沙礫感越不明顯。微粉硅膠加入量為10%時(shí)便可達(dá)到很好的防潮效果。

(3)無機(jī)鹽類(磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣等)：鈣鹽既可作為一種輔料，也可作為補(bǔ)鈣營養(yǎng)品。主要用作片劑和膠囊劑的稀釋劑，使用時(shí)注意與四環(huán)素類抗生素有配伍禁忌。李旸等[8]通過考察不同輔料對吸濕性、流動(dòng)性、成型性的影響，篩選制備復(fù)方山茱萸顆粒的輔料，發(fā)現(xiàn)磷酸氫鈣的吸濕效果較好，但制成的顆粒流動(dòng)性差，應(yīng)與其他輔料合用，在改善吸濕性的同時(shí)需改善流動(dòng)性。

(4)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)：PVP是水不溶性的片劑崩解劑或溶出劑，直接壓片和干濕法制粒壓片工藝中使用的濃度為2%～5%。采用共蒸發(fā)技術(shù)，PVP可增加難溶性藥物的溶解度。注意PVP在含水量較高的環(huán)境中可與某些材料形成分子加和物。張朝紳[9]在做復(fù)方山楂顆粒的防潮工藝優(yōu)選時(shí)，發(fā)現(xiàn)PVP能明顯降低山楂顆粒的吸濕性，并且PVP和碳酸氫鈣聯(lián)合使用，吸濕效果改善更明顯，且對總黃酮的含量沒有影響。但應(yīng)該注意的是，PVP本身容易吸潮,使包埋于PVP內(nèi)的藥物分子易形成微小的結(jié)晶,從而影響藥物的溶出特性。

(5)硬脂酸鎂：硬脂酸鎂是由不定比例的硬脂酸鎂和棕櫚酸鎂組成的，在膠囊劑和片劑的生產(chǎn)中主要用作潤滑劑，使用濃度為0.25%～5.0%。使用時(shí)注意其與強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、鐵鹽有配伍禁忌。李銳等[10]在考察不同改性劑對香青蘭浸膏粉吸濕性影響的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn):不同用量的硬脂酸鎂改性劑均能降低香青蘭浸膏粉的吸濕性，7%的硬脂酸鎂效果最佳。王玲等[11]在用正交試驗(yàn)優(yōu)選硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、氧化鎂等疏水性輔料作為復(fù)方雪蓮膠囊防潮輔料時(shí)發(fā)現(xiàn)最佳工藝是以1.5%硬脂酸鎂為輔料制成顆粒。

(6)乳糖：乳糖作為口服膠囊劑和片劑的稀釋劑廣泛應(yīng)用于藥物制劑，也用于靜脈注射劑中，有時(shí)還用于凍干產(chǎn)品和嬰兒食物配方中。乳糖與伯胺化合物可發(fā)生Maillard縮合反應(yīng)，處方中堿性潤滑劑可加速此反應(yīng)，使用時(shí)應(yīng)注意。彭淑娟等[12]考察乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)交化淀粉、糊精、倍他環(huán)糊精這六種輔料對番瀉葉提取物吸濕速度的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，每種輔料都可以降低番瀉葉提取物的平均吸濕速度，但乳糖的效果最好。李奉勤等[13]在考察不同輔料對止嗽顆粒成型性、吸濕性、臨界相對濕度的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)6份乳糖與4份噴霧干燥粉組成的最佳處方工藝所制得的顆粒不易吸濕，切成形性與溶解性好，較為穩(wěn)定。

(7)甘露醇、山梨醇：在制劑工藝中，甘露醇主要作稀釋劑用于片劑和膠囊劑，也可用于直接壓片工藝。甘露醇顆粒流動(dòng)性好，可部分改善其他物料流動(dòng)性。與其他物質(zhì)合用時(shí)含量不可超過25%。山梨醇在藥物制劑中廣泛用作輔料，可用作保濕劑、增塑劑、甜味劑、片劑和膠囊劑的稀釋劑。糖尿病人對山梨醇的耐受性比蔗糖好，因此廣泛用于不宜含蔗糖的液體制劑中。趙應(yīng)紅[15]在傣藥喉舒含片的制劑處方研究中以可壓性、吸濕性、口感為考查指標(biāo)，從蔗糖、植脂末、甘露醇、乳糖、木糖醇等含片輔料中篩選最佳填充料，發(fā)現(xiàn)甘露醇、木糖醇均為較好的填充劑，但是考慮到其成本比較昂貴，沒有選用其為填充輔料。

(8)淀粉：淀粉是口服固體制劑的基本輔料，常用作粘合劑、崩解劑及稀釋劑，也用作硬膠囊填充時(shí)的體積調(diào)節(jié)劑。淀粉可以食用，無毒、無刺激性，并且和其他藥物沒有配伍禁忌。孫裕等[16]為了改善小兒感冒顆粒在臨床上的使用局限對其處方設(shè)計(jì)進(jìn)行改善，最終確定使用可溶性淀粉作為輔料改善吸濕性。有研究[17-19]對消炎寧膠囊進(jìn)行吸濕性改性，最終結(jié)果都顯示淀粉具有很好的防潮作用。

(9)乙基纖維素：乙基纖維素廣泛用于口服和外用制劑中，口服制劑中主要用作片劑和顆粒的疏水性包衣材料。注意其不能與石蠟合用。趙立杰等[20]在制備苦參總堿的防潮產(chǎn)品時(shí)發(fā)現(xiàn)，乙基纖維素有很好的防潮性能，且加入后容易制粒、混合均勻、容易干燥。宗莉等[21]用二元載體固體分散技術(shù)制備尼索地平固體分散體，結(jié)果表明乙基纖維素能降低載體吸濕性，且可以調(diào)節(jié)溶出速率。

(10)倍他環(huán)糊精、糊精：倍他環(huán)糊精口服無毒，主要應(yīng)用于片劑和膠囊劑的處方。糊精可用作片劑和膠囊劑的稀釋劑。此外，由于糊精的低電解質(zhì)含量以及不含乳糖和蔗糖，可作為特殊人群的糖源。李玉萍等[22]用倍他環(huán)糊精包合消炎寧顆粒劑，可使吸濕率下降29.4%，但是倍他環(huán)糊精成本價(jià)格偏貴，可以與糊精、淀粉合用。伍小燕等[23]將糊精以1∶3的比例混入浸膏粉中可將其吸濕性降低至5.01%。

(11)羥丙基甲基纖維素(HPMc)：在口服制劑中，羥丙基甲基纖維素主要作為片劑粘合劑、薄膜包衣材料和緩釋片劑的骨架材料。作濕法制粒片劑粘合劑時(shí)使用濃度為2%，作干法制粒片劑粘合劑時(shí)使用濃度為5%。使用時(shí)注意不能和一些氧化劑配伍。王小明等[24]將羥丙基甲基纖維素加入鹽酸雷尼替丁中，使得新的鹽酸雷尼替丁膠囊吸濕性降低40%～50%，并且各項(xiàng)指標(biāo)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)語

防潮輔料大都是水溶性的，根據(jù)elder假說：水溶性藥物混合物的臨界相對濕度(CRH)值約等于各成分CRH值的乘積，因此在制劑過程中應(yīng)加入CRH值大的輔料，有利于降低中藥制劑的吸濕性，CRH值越大，吸濕性越小。但這并不是絕對的，還要根據(jù)實(shí)際情況決定。在對輔料防潮性能的不斷研究中發(fā)現(xiàn)，微晶纖維素和磷酸鈣鹽本身雖然有很強(qiáng)的吸濕性，但其吸濕后形成的是不易擴(kuò)散的結(jié)晶水，對藥物的其他成分幾乎沒有影響，既達(dá)到吸濕避免藥用成分受潮的目的，延長藥物保質(zhì)期，又不影響藥物效果；還有一些輔料如乳糖、淀粉、石蠟等雖然吸濕性低，但他們吸收水分后，藥物形態(tài)變化較大，改變了藥物的外形，不利于長期保質(zhì)。

有些輔料的吸濕性很強(qiáng)，不利于藥物防潮，但可以通過改變輔料與藥物的比例，或者與其他輔料配比用作混合輔料，以此來改善防潮效果。還可以通過對輔料進(jìn)行改性來提高防潮性能。例如殼聚糖雖然具有很好的保濕性能，但不溶于水限制了其應(yīng)用。吳迪等[25]選擇性合成C6-O-羧甲基化的O-羧甲基殼聚糖，在改善其水溶性的同時(shí)不影響其保濕型。木糖醇有很強(qiáng)的吸濕性，陳亮等[26]采用聚乙二醇-600對其進(jìn)行包衣，很好地降低了其吸濕性。

通常輔料的吸濕性是以吸濕等溫曲線、吸濕時(shí)間曲線、臨界相對濕度和吸濕平衡量作為判斷指標(biāo)，但是上述指標(biāo)各有其表征上的不足。中藥固體制劑的吸濕性方面已經(jīng)引入多個(gè)數(shù)學(xué)模型，常用的有henderson模型、modified-henderson模型、chung-pfost模型、halsey模型、osufn模型、BET模型、GAB模型等?？梢砸源诵Х拢ㄟ^比較不同濕度下輔料各自的擬合度R2、顯著性水平P、方差比F，選擇F值最大、P值最小，找出最可行最接近的吸濕百分率隨臨界相對濕度(CRH)變化的數(shù)學(xué)模型[27]。數(shù)學(xué)模型的引入，可為輔料防潮提供重要的理論支持。

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(責(zé)任編輯：魏 曉)

2014-11-17

陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計(jì)劃項(xiàng)目(2012KTCQ03-13)；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81373944)；陜西省中藥制藥重點(diǎn)學(xué)科資助

車蕊(1989-)，女，陜西中醫(yī)學(xué)院碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幹苿┬聞┬团c新技術(shù)。

王昌利(1958-)，男，陜西中藥學(xué)院教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幹苿┬聞┬团c新技術(shù)。

R283

A

1673-2197(2015)05-0054-03

10.11954/ytctyy.201505025