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兒童肥胖癥與生長激素、甲狀腺激素關系的研究進展

王慧綜述于立君審校

作者單位： 150086哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院兒童保健科

【關鍵詞】肥胖癥，兒童；生長激素；甲狀腺激素

生長激素(growth hormone，GH)與甲狀腺素的生理作用之一是促進脂肪分解。肥胖兒童GH自發(fā)性及激發(fā)后分泌均減少，多數研究認為是肥胖抑制了GH的分泌，而生長激素缺乏導致脂肪量增加。近年來，對肥胖兒童甲狀腺功能的關注越來越多，傳統(tǒng)上認為甲狀腺功能紊亂是引起肥胖的最常見的內分泌因素之一。因此本文就肥胖與生長激素分泌減少、甲狀腺功能紊亂之間已知的及依然處于推理階段的潛在發(fā)病機制進行綜述。

1兒童肥胖與GH

1.1脂肪組織與GHGH能減少脂肪組織的體積，抑制脂蛋白脂肪酶的活性，增加血中游離脂肪酸，從而增加脂肪分解。但有研究指出在正常人的脂肪細胞中，GH不能直接分解脂肪，而是可以增加兒茶酚胺的敏感性。體外研究表明GH能直接分解脂肪。而GH受體在人脂肪細胞中表達，提示著GH可能直接作用于脂肪組織發(fā)揮其生理作用[1]。而GH減少與胰島素抵抗呈負相關，這可能導致通過胰島素的抑制作用而增加脂肪組織。

1.2肥胖兒童及青少年GH的生理性分泌正常體質量和肥胖青少年受試者24 h GH分泌的對比性研究已經證實肥胖者GH釋放自發(fā)性減少[2，3]。肥胖兒童GH的分泌可能與生長過程中經典型生長激素缺乏(growth hormone deficiency，GHD)一樣少[4]。金獻江等[5]研究表明，肥胖越嚴重，GH值越低，單純性肥胖兒童GH的變化是因肥胖引起的，當肥胖程度下降時GH可發(fā)生逆轉。研究證實肥胖是影響GH分泌的重要而獨立的因素[6，7]。肥胖在GH脈沖式分泌的頻率和振幅扮演著負面的決定因素[8]。GH分泌減少主要表現在以下幾方面：GH半衰期減少、GH分泌的頻率減少(包括自發(fā)性分泌頻率從及激發(fā)后分泌頻率)、24 h GH濃度較低以及清除率高[9],而肥胖者GH清除增加，導致了更低的半衰期，提示著GH在分泌和清除兩方面的缺陷[10，11]。

1.3肥胖和GH分泌的調節(jié)

1.3.1中樞因素： GH的釋放受下丘腦分泌的生長激素釋放素(growth hormone releasing hormone，GHRH)的正調節(jié)及生長抑素(somatostain，SS)的負調節(jié)而使GH呈節(jié)律性脈沖式分泌。近年來研究發(fā)現胃黏膜和下丘腦等處可產生類似GHRH作用的生長激素釋放肽(ghrelin)不僅能促進GH的分泌，還能刺激食欲，從而參與多方面的能量調節(jié)[2]。

1.3.1.1GHRH及SS肥胖與生長抑素調節(jié)直接改變之間的聯系解釋了肥胖患者GH反應減弱[12]。在多種動物模型體內研究中闡述了肥胖者下丘腦SS增加這一假說，但是沒有事實證據證明這一機制。Luque等[13]研究表明肥胖動物[非遺傳(ob/ob mice)決定和飲食誘導]的下丘腦SS信使RNA呈現不同的表達。在應用GH激發(fā)試驗的情況下，正常兒童和肥胖兒童對GH的反應是可以評估的，然而這種肥胖者選擇性GHRH功能失調還沒有被試驗證實。對于正常體質量和肥胖的動物直接測量下丘腦GHRH濃度結果顯示沒有區(qū)別[14]。有待更多關于下丘腦神經元和GHRH、SS調節(jié)GH分泌的詳細研究，解答GHRH和下丘腦活動以及其他潛在的調節(jié)機制導致肥胖的問題。

1.3.1.2ghrelin目前研究表明ghrelin的主要作用是促進垂體GH分泌，增加攝食，調節(jié)能量代謝及促進脂肪堆積[15，16]。龔海紅等[17]研究推測：ghrelin升高出現在肥胖早期，餐前高ghrelin血癥，可促使患兒食欲旺盛，暴飲暴食，促進體質量增加，引起肥胖，當有脂代謝紊亂時，血清ghrelin水平減低，肥胖者ghrelin減低是其對長期能量平衡的適應，當控制進食導致體質量下降時或體內需要能量增加時，血液中的ghrelin濃度增高，產生饑餓感，引起進食增加。與成人肥胖相比，青少年肥胖的特點是ghrelin顯著減低[18]，然而行肥胖減肥術體質量明顯減輕后部分患兒GH分泌可恢復至正常，但ghrelin基礎水平沒有任何變化[19],同樣的在低熱量飲食減肥后，ghrelin保持不變，但血清GH濃度增加20%[20]，由此可知，ghrelin在刺激GH的同時GH也對ghrelin有反饋抑制作用。

1.3.2外周因素：

1.3.2.1胰島素Misra等[21]研究指出低GH峰值水平可能與內臟肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和高血脂相關,肥胖后期的特點是高胰島素血癥、胰島素抵抗及胰島β細胞功能受損。血液中胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF1)的濃度在肥胖中期增加，重新調節(jié)體內激素水平以對抗IR，這兩個系統(tǒng)加上GH系統(tǒng)共同調節(jié)能量的平衡。胰島素影響下丘腦、垂體及外周因素對GH分泌的調節(jié)[22，23]，胰島素通過結合到特定的受體刺激下丘腦釋放兒茶酚胺[24]，可能通過β腎上腺素受體增加SS的分泌。然而，胰島素對垂體的直接抑制作用更加重要。與外周組織相比胰島素抵抗的肥胖動物保存腦垂體對胰島素的敏感性，在腦垂體胰島素的作用仍與正常組織相同[13]。Luque等[13]的研究表明胰島素對下丘腦分泌的SS與GHRH沒有任何作用，但是闡述了高胰島素血癥對垂體GH合成和釋放的直接抑制作用。

胰島素能增加游離IGF-1水平，抑制肝臟IGF結合蛋白1(IGFBP-1)的合成，這可能增強胰島素的作用，抑制GH的分泌。再者IR和高胰島素血癥包括高血糖、高游離脂肪酸(free fatty acids，FFA)以及高血漿氨基酸的水平均抑制生長激素的釋放。進一步來說，肥胖者高胰島素水平抑制ghrelin的釋放。與正常體質量成人相比肥胖患者具有更高的胰島素水平，GH對GHRH反應低下，這些均表明高胰島素血癥是肥胖者GH釋放減少的主要原因[25]，這些結果均說明胰島素通過垂體抑制GH的釋放，解釋了隨著體質量的丟失，GH分泌的逐漸正常化。

1.3.2.2FFA肥胖兒體內血脂水平的升高影響脂蛋白在血中代謝的水平，導致FFA生成增加。FFA可能是肥胖者GH減少的外周因素之一。多數肥胖者FFA顯著增加，在體質量逐漸減輕至正常后，FFA逐漸恢復正常。FFA這種變化與GH分泌一致，給正常體質量受試者輸注FFA后，完全抑制了GH的釋放，而血清FFA水平逐漸減少后，GH分泌增加[12],Kok等[26]研究表明肥胖患者應用降三酰甘油的藥物阿昔莫司后，循環(huán)中FFA減少，GH分泌恢復正常。FFA使GH分泌減少的可能機制是在垂體水平，FFA增加后可在阻止GH分泌細胞的去極化而抑制GH分泌細胞，肥胖兒的垂體慢性暴露于FFA升高的環(huán)境中，從而使GH水平下降；在下丘腦水平，FFA作為一種代謝物質可通過神經遞質網絡作用在GHRH和SS兩種特異的神經元上，然后再與GH分泌發(fā)生聯系，使其水平降低。

1.3.2.3IGF-1研究發(fā)現超體質量和肥胖的兒童及成人明顯存在GH/IGF-1軸功能紊亂[12]。肥胖兒童血清總IGF-1水平可正常、降低和增高[12，27]，Mittempergher等[28]研究發(fā)現手術前肥胖患者血清總IGF-1水平正常，IGFBP-1和IGFBP-3在正常范圍最低線，而術后體質量減輕后IGFBP明顯高于術前,IGFBPs減低與內臟脂肪肥胖、高FFA水平、低密度脂蛋白及三酰甘油等相關。Frystyk等[29]研究推測高游離IGF-1與IGF-BP降低相關。由此可以推測IGF-BP減少導致了游離IGF-1水平增高。肥胖患者高游離IGF-1增加了垂體GH釋放的負反饋作用，解釋了肥胖者GH分泌減少[28，30]。

1.3.2.4其他因素由脂肪細胞分泌的瘦素與下丘腦和外周組織細胞膜上的瘦素受體結合后調節(jié)食欲和能量代謝,一般認為肥胖者血液中瘦素濃度的增高可能是因為其體內廣泛存在瘦素抵抗。賈麗霞等[31]研究推測GH的正常釋放需要一定量的瘦素，而肥胖者存在瘦素抵抗，使大腦內瘦素濃度低下而影響GH的分泌。最新研究指出單純性肥胖兒童生長激素免疫活性無變化，而GH生物活性明顯減低，推測生長激素生物活性變化與瘦素抵抗之間存在相關性[32]。

1.4GH激發(fā)試驗目前GH激發(fā)試驗主要為運動刺激和藥物刺激，可選擇的藥物有可樂定、精氨酸、胰島素、胰高血糖素、左旋多巴及GHRH+精氨酸等。Stanley等[33]研究指出兒童自發(fā)性及藥物刺激后GH分泌的峰值受肥胖影響。Lee等[34]研究指出GH激發(fā)試驗生長激素分泌的峰值受BMI影響，BMI越高，GH峰值越低，因此，肥胖兒童可能存在GHD的過度診斷問題。Barrett等[35]研究表明盡管精氨酸及可樂定促分泌作用較弱，并可能增加假陽性的比率，但是臨床實踐中，可樂定和精氨酸是應用最廣泛的促分泌素，因為促分泌作用較強的藥物比如GHGH、左旋多巴及胰島素對兒童臨床試驗來說不是被禁止就是太危險。目前，關于GH激發(fā)試驗是否應該用在肥胖者的問題還沒有一致性的回答。而疾病階段比如GH部分缺乏或者完全缺乏導致脂肪的堆積以及對GH刺激的負面影響還沒有被重視。因此GH激發(fā)試驗與肥胖的聯系及限制以及對肥胖兒童GH分泌情況的影響有待進一步研究。

1.5兒童肥胖與重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)國內外有很多關于應用rhGH治療成人肥胖的研究，關于rhGH對肥胖成人作用的薈萃分析得出的結論是GH能夠減少內臟脂肪，增加瘦組織質量，改善血脂代謝，但不引起體質量改變[36],Watson等[37]研究表明rhGH改善了肥胖女孩相關心血管疾病的危險因素但是沒有逆轉糖耐量。然而對于兒童應用rhGH治療的研究主要集中在Prader-Willi綜合征(Prader Willi syndrome，PWS)及身材矮小兒童[38]，對于rhGH 用于治療兒童單肥胖研究甚少，因此對于rhGH治療兒童肥胖的機制及治療效果有待于進一步研究。

2兒童肥胖與甲狀腺激素

近年來對肥胖兒童甲狀腺功能的關注越來越多，傳統(tǒng)上認為甲狀腺功能紊亂是引起肥胖的最常見的內分泌因素之一，甲狀腺功能與肥胖之間關系的潛在確切機制尚不完全不清楚。研究表明肥胖兒童呈現單純性促甲狀腺素(TSH)增高[39]。到目前為止，在兒童中，大多數研究都集中在脂肪組織和胰島素抵抗在高促甲狀腺素血癥發(fā)展中的作用[40]。研究表明前脂肪細胞中存在功能性促甲狀腺素受體(TSHR)的轉錄和表達，磷脂酰激醇3激酶家族(PI3K)可能是前脂肪細胞中TSH活化的信號通路[41]。增高的TSH可能作用于表達TSH受體的脂肪細胞，從而改變脂肪細胞的生長分化及調節(jié)脂肪細胞的多種內分泌功能。大部分研究認為TSH增高可導致高三酰甘油血癥、高膽固醇血癥等脂代謝紊亂。近年來研究發(fā)現兒童肥胖與甲狀腺功能失調之間的關系與瘦素水平相關，瘦素影響下丘腦神經元和甲狀腺軸TRH、TSH分泌[42]。依據甲狀腺軸的變化是否應該對肥胖進行甲狀腺素治療，仍存在爭議。因此，大多數學者認為，重要的是應該把生活方式的改變和減輕體質量作為肥胖癥的治療方法而不是進行甲狀腺素替代治療。

3小結

本文就肥胖抑制生長激素分泌的已知的發(fā)病機制以及依然處于推理階段的潛在發(fā)病機制，包括中樞下丘腦—垂體軸以及外周因素如胰島素樣生長因子、胰島素及游離脂肪酸等進行綜述。兒童肥胖抑制了生長激素的分泌，生長激素缺乏導致脂肪量增加，但也有研究指出生長激素缺乏可能是兒童肥胖的病因之一，因此對于肥胖與生長激素之間的因果關系、病理生理機制有待進一步研究。關于促甲狀腺素(TSH)和甲狀腺素的改變是兒童肥胖的病因還是肥胖的結果以及這種微妙的改變是否需要應用甲狀腺素治療仍然存在爭議。

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收稿日期：(2015-04-15)

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.034

通信作者：于立君，E-mail:yulijunccd@163.com

基金項目：2014年黑龍江省教育廳課題科技類面上項目(No.12541515)