辛鵬綜述 秦華東審校

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綜 述

Pax-8-PPAR-γ融合蛋白PPFP在甲狀腺癌中的研究進(jìn)展

辛鵬綜述 秦華東審校

甲狀腺濾泡狀癌；Pax-8-PPAR-γ；融合蛋白；PPFP

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在逐年增加。多數(shù)甲狀腺癌發(fā)生與基因突變相關(guān)，如BRAF基因第15外顯子上第1799位核苷酸T-A的轉(zhuǎn)換，即密碼子600的突變，Ras基因的突變，RET基因融合以及Pax-8-PPAR-γ融合基因。Pax-8-PPAR-γ融合基因?qū)е氯诤系鞍譖PFP的產(chǎn)生，其存在于約30%的甲狀腺濾泡癌(FTC)中。人體及動(dòng)物研究結(jié)果表明，PPFP是一種癌蛋白，雖然其具體的作用機(jī)制目前尚不清楚，但是PPFP通常被認(rèn)為是野生型PPAR-γ的顯性負(fù)抑制劑或起著某種激活PPAR-γ基因的作用。對(duì)于臨床上一些細(xì)胞學(xué)結(jié)果不能確定的病例，檢測(cè)到供體標(biāo)本的融合基因是有助于臨床診斷的。在PPFP陽(yáng)性的甲狀腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中PPAR-γ激動(dòng)劑吡格列酮能夠取得很好的治療效果，這表明PPAR-γ激動(dòng)劑對(duì)于PPFP陽(yáng)性的甲狀腺癌是有益處的。

1 PPFP相關(guān)基因的基本結(jié)構(gòu)及功能

1.1 Pax-8的結(jié)構(gòu)及功能 Pax-8屬于轉(zhuǎn)錄因子中的配對(duì)核基因，是正常甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)和分化重要的調(diào)節(jié)因子[1]，對(duì)甲狀腺球蛋白、甲狀腺過(guò)氧化物酶和促甲狀腺受體基因啟動(dòng)子起調(diào)控作用。在一項(xiàng)對(duì)小鼠的研究中表明，Pax-8基因缺失小鼠，雖然發(fā)育中的大腦和腎臟中有Pax-8的表達(dá)，但亦發(fā)生甲狀腺缺如。Pax-8突變也是人類先天性甲狀腺功能減退的原因之一[2]。Pax-8基因有12個(gè)外顯子，其翻譯的起始密碼子為外顯子2，在其蛋白質(zhì)的氨基末端可以找到由外顯子3、4和外顯子5的前段編碼的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域。其外顯子8、外顯子9及外顯子10的選擇性剪切可以產(chǎn)生5個(gè)不同的RNA轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)異構(gòu)體(Pax-8A～Pax-8E)，其中Pax-8A是最長(zhǎng)的異構(gòu)體，且Pax-8A、Pax-8B比Pax-8C具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄活性[3]。

1.2 PPAR-γ的結(jié)構(gòu)及功能 PPAR-γ屬于核受體家族中的轉(zhuǎn)錄因子，是脂肪細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)器，也是脂肪代謝及胰島素敏感性的重要調(diào)控因子[4，5]。有證據(jù)表明PPAR-γ可能是一種腫瘤的抑制基因。PPAR-γ具有核激素受體的經(jīng)典結(jié)構(gòu)，PPAR基因有2個(gè)啟動(dòng)子，這導(dǎo)致其可以生產(chǎn)2個(gè)不同的蛋白質(zhì)異構(gòu)體，即PPAR-γ1和PPAR-γ2，這2種異構(gòu)體結(jié)構(gòu)基本一致，在轉(zhuǎn)錄實(shí)驗(yàn)中似乎有相近的功能[6]，但是其表達(dá)模式卻不相同，即PPAR-γ1被廣泛表達(dá)，而PPAR-γ2只在脂肪細(xì)胞中特異性表達(dá)[7，8]。

1.3 Pax-8-PPAR-γ融合基因 2000 年Kroll等[9]首次報(bào)道有關(guān)FTC中染色體 t(2;3)(q13;p25)易位, 其中Pax-8 的編碼位置即為染色體 2q13 的斷裂點(diǎn) ,而PPARγ1 的編碼區(qū)是3p25 的斷裂處 , 從而導(dǎo)致Pax-8與PPARγ1 產(chǎn)生基因融合, 進(jìn)而表達(dá)出一種包括Pax-8 外顯子2到外顯子10及全部 PPAR-γ1 在內(nèi)的融合蛋白PPFP[10]。發(fā)生融合的Pax-8與一個(gè)缺少部分羧基端激活區(qū)的 Pax-8A 截?cái)嗥位绢愃?。因此，Pax-8融合部分的可變剪接可能導(dǎo)致多種PPFP亞型的出現(xiàn)。

2 PPFP在甲狀腺癌中的作用

研究表明，通過(guò)對(duì)永生化正常甲狀腺細(xì)胞(nthy-ori 3-1 cells)瞬時(shí)或穩(wěn)定轉(zhuǎn)染PPFP，使細(xì)胞呈現(xiàn)出一種加速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，并得到了少量處于G0～G1靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞[11]，此外，PPFP表達(dá)也使得FRTL-5大鼠甲狀腺細(xì)胞DNA合成增加。幾種體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果均為PPFP是一種癌蛋白提供了證據(jù)。

在U2OS骨肉瘤細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染PPAR-γ導(dǎo)致PPAR-γ應(yīng)答元件的轉(zhuǎn)錄，而轉(zhuǎn)染PPFP則沒(méi)有得到相同的結(jié)果[12]，此外，PPFP與PPAR-γ的共同表達(dá)抑制了PPAR-γ介導(dǎo)的基因表達(dá)。證據(jù)表明PPAR-γ具有抗腫瘤或抑制腫瘤的性質(zhì)，這提示PPFP的致癌效應(yīng)可能是由于其抑制了內(nèi)源性PPAR-γ活性所導(dǎo)致的。在表達(dá)PPAR-γ的甲狀腺未分化癌(ATC)細(xì)胞株中，用PPAR-γ激動(dòng)劑治療增加了靜止期細(xì)胞(在G0和G1)的比例， 并且細(xì)胞周期進(jìn)程抑制劑p21cip1和p27kip1的表達(dá)也有所提高[13]，使得癌細(xì)胞的擴(kuò)散減少[14],DNA合成也減少[14]；因此PPAR-γ可能在某些甲狀腺細(xì)胞系中具有抗腫瘤的效果[15]，同時(shí)研究表明，在某些非甲狀腺細(xì)胞系中也有類似的功效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也為PPAR-γ可能具有抗腫瘤性質(zhì)提供了支持，例如通過(guò)對(duì)Thrb (其編碼甲狀腺激素受體β)基因敲除小鼠的研究，意外得到了甲狀腺癌的結(jié)果，該疾病在等位基因Pparg的缺失下更加具有侵襲性[16]。

雖然上述理論說(shuō)明內(nèi)源性PPAR-γ是一種甲狀腺癌的抑制因素，PPFP的致癌是憑借對(duì)非突變PPAR-γ的顯性負(fù)效應(yīng)，然而實(shí)際的情況可能要更復(fù)雜些[17]。首先正常甲狀腺PPAR-γ的表達(dá)處于極低的水平[18]，其在該組織中是否有功能仍是未知的。其次，人甲狀腺微陣列數(shù)據(jù)有力地表明，PPFP在這些腫瘤中有PPAR-γ樣的活性[19，20]。例如，與PPFP陰性的甲狀腺癌相比，PPFP陽(yáng)性的甲狀腺癌中上調(diào)最強(qiáng)烈的2個(gè)基因是AQP7和ANGPTL4[19，20]，這2個(gè)基因可以在脂肪細(xì)胞中誘導(dǎo)表達(dá)是眾所周知的。轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)表明，PPFP可以在甲狀腺細(xì)胞和非甲狀腺細(xì)胞中用PPAR-γ樣方式激活A(yù)QP7啟動(dòng)子[19]。此外，至少在細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠原位注射時(shí)，高水平內(nèi)源性PPAR-γ的表達(dá)似乎有助于人類間變性(未分化的)甲狀腺癌的攻擊行為。最后，PPAR-γ拮抗劑在各種腫瘤細(xì)胞系有抗增殖作用[21]。

PPFP在轉(zhuǎn)基因小鼠中的表達(dá)不足以引起甲狀腺癌，這一點(diǎn)與良性甲狀腺腫瘤偶爾也會(huì)表達(dá)PPFP的觀察結(jié)果是一致的。然而，對(duì)于甲狀腺特異性表達(dá)PPFP和Pten基因缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠(PPFPThy;PtenThy-/-mice)可以發(fā)展為轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌[22]。敲除Pten基因的PPFP小鼠，引起(激活的)磷酸化的蛋白激酶B增加，與在人類PPFP陽(yáng)性癌中觀察到的一樣[23]。蛋白激酶B的磷酸化通常在甲狀腺濾泡狀癌中普遍存在，并不是PPFP陽(yáng)性癌特有的[24]，Nagy等[25]檢測(cè)濾泡腺瘤及濾泡癌 Pten 基因突變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)濾泡腺瘤幾乎沒(méi)有 PTEN 基因突變。

重要的是，用PPAR-γ激動(dòng)劑吡格列酮治療顯著縮小了甲狀腺癌的體積，并且完全預(yù)防了甲狀腺特異性表達(dá)PPFP和Pten基因缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠中的轉(zhuǎn)移性疾病[22]。吡格列酮可引起剩余的甲狀腺癌細(xì)胞的成脂反應(yīng)，表現(xiàn)在脂質(zhì)集聚和誘導(dǎo)在脂肪細(xì)胞中PPAR-γ基因的表達(dá)，這與PPAR-γ在脂質(zhì)形成中主調(diào)節(jié)器的作用是一致的[4]。這些結(jié)果表明，在吡格列酮的存在下，PPFP具有很強(qiáng)的PPAR-γ樣作用[22]。

有研究表明PPFP可能通過(guò)抑制血管生成抑制體內(nèi)腫瘤的發(fā)展[26]。PPFP在永生化甲狀腺細(xì)胞的異位表達(dá)導(dǎo)致其生長(zhǎng)增加和體外凋亡減少，這些細(xì)胞在小鼠的異種移植物中顯示出抑制體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)[26]。內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物(CD31)和VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)在異種移植腫瘤中識(shí)別表達(dá)降低的進(jìn)一步調(diào)查表明，PPFP的表達(dá)抑制新生血管形成[23]。

3 PPFP與細(xì)胞轉(zhuǎn)化

PPFP作用的特定機(jī)制尚待明確，在甲狀腺癌中，PPFP的表達(dá)水平高于內(nèi)源性PPAR-γ的10～50倍以上[19，20]。PPFP同樣在Pax-8靶基因的轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中有混合作用。值得注意的是，PPFP包含DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域以及PAX8和PPAR-γ的轉(zhuǎn)錄調(diào)控結(jié)構(gòu)域。因此，PPFP介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生的一個(gè)可行機(jī)制是對(duì)Pax-8和PPAR-γ下游信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。

Pax-8是正常甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的，并且在分化的濾泡細(xì)胞功能的維持中十分重要。當(dāng)PPFP在人類甲狀腺癌細(xì)胞系表達(dá)時(shí)，Pax-8應(yīng)答基因SLC5A5、TPO、TG和TSHR(其編碼促甲狀腺激素受體，也被稱為促甲狀腺素受體)可被刺激或抑制。例如，PPFP的表達(dá)刺激SLC5A5和TPO的轉(zhuǎn)錄，而它用以特異性的方式抑制三酰甘油的轉(zhuǎn)錄[27]。在Nthyori3-1細(xì)胞中，PPFP不影響內(nèi)源性甲狀腺球蛋白和促甲狀腺激素受體的基礎(chǔ)表達(dá)，但抑制Pax-8的誘導(dǎo)甲狀腺球蛋白和促甲狀腺激素受體表達(dá)的能力[28]。PPAR-γ是一種在正常甲狀腺細(xì)胞中表達(dá)水平極低且至今為止在該器官中沒(méi)有確定功能的核激素受體。體外研究表明，PPFP能抑制野生型PPAR-γ的功能，PPFP也能有PPAR-γ樣的作用方式[19，20]。有研究表明，PPFP刺激部分PPAR-γ靶基因啟動(dòng)子，并抑制其他PPAR-γ靶基因啟動(dòng)子[19,11,27]。

將表達(dá)PPFP與不表達(dá)PPFP的FTC分析數(shù)據(jù)的比較表明，PPFP陽(yáng)性腫瘤有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄特征[19,20,29]。有2項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在脂肪細(xì)胞中上調(diào)的眾多PPAR-γ靶基因(例如AQP7和ANGPTL4)在PPFP陽(yáng)性癌中同樣上調(diào)，并且高度富含基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)的通路如脂肪酸代謝和β氧化。在這2項(xiàng)研究中，MYCL和NRG1在PPFP陽(yáng)性腫瘤中誘導(dǎo)表達(dá)。此外，F(xiàn)GFBP1、PGF和ANGPTL4(其編碼促血管生成因子)的表達(dá)得到誘導(dǎo)，TIMP3(其編碼抗血管生成因子)的表達(dá)受到抑制。然而，確定PPFP陽(yáng)性甲狀腺癌基因表達(dá)譜的另一組研究表明，PPFP陽(yáng)性腫瘤顯示與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞生長(zhǎng)和平移控制相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，并抑制編碼核糖體蛋白基因和相關(guān)基因的表達(dá)相關(guān)。對(duì)于解釋PPFP陽(yáng)性癌的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)的重要局限是，對(duì)于腫瘤發(fā)生所必需的特定基因是未知的。

4 PPFP的臨床意義

4.1 PPFP作為診斷工具 PPFP首先是在濾泡狀甲狀腺癌和濾泡型乳頭狀甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)的。雖然也可以通過(guò)細(xì)針穿刺活檢檢測(cè)到基因突變[30]，然而，濾泡狀甲狀腺癌不能通過(guò)細(xì)針穿刺活檢細(xì)胞學(xué)分析確診這可能是20%～25%的甲狀腺細(xì)針穿刺活檢標(biāo)本沒(méi)有細(xì)胞學(xué)支持的重要原因。越來(lái)越多的證據(jù)表明，在這種情況下，利用分子生物學(xué)分析可以提高對(duì)良性與惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別。例如，在1項(xiàng)有16例PAX-8-PPARG基因的甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，盡管細(xì)胞學(xué)上沒(méi)有1例活檢標(biāo)本的診斷為癌癥[31]，但是通過(guò)外科手術(shù)切除的16例甲狀腺結(jié)節(jié)中14例被發(fā)現(xiàn)是惡性的。這些發(fā)現(xiàn)表明，表達(dá)PPFP但細(xì)胞學(xué)不能確診的甲狀腺結(jié)節(jié)活檢標(biāo)本需要進(jìn)行手術(shù)治療。因此， PPFP的識(shí)別對(duì)于提高甲狀腺結(jié)節(jié)活檢中細(xì)胞學(xué)檢查不確定的病例是一個(gè)很有前景的方法。

4.2 PPFP作為治療靶點(diǎn) 人工合成的配體如具有胰島素增敏活性的噻唑烷二酮是PPAR-γ有力的活化劑，適用于2型糖尿病的治療。如上所述，PPAR-γ激動(dòng)劑吡格列酮對(duì)于治療特異性表達(dá)PPFP和Pten基因缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠模型甲狀腺癌有很好的療效，這種藥物可大大縮小原發(fā)腫瘤并消除了轉(zhuǎn)移性疾病[22]。這些數(shù)據(jù)表明，用吡格列酮的治療有益于PPFP陽(yáng)性的甲狀腺癌患者，一個(gè)正在進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)證實(shí)了晚期患者不適合手術(shù)或者放射碘治療的假說(shuō)。本試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果特別顯著，因?yàn)檫粮窳型呀?jīng)被FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病的長(zhǎng)期治療，而且與其他靶向化學(xué)治療劑相比(如酪氨酸激酶抑制劑)毒性非常小。吡格列酮作為PPFP的一種配體，把這種融合蛋白轉(zhuǎn)化為具有較強(qiáng)的PPAR-γ樣作用的轉(zhuǎn)錄因子[22]，在小鼠中可導(dǎo)致表達(dá)PPFP的甲狀腺癌細(xì)胞向脂肪細(xì)胞樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。我們推測(cè)，癌細(xì)胞獲得脂肪細(xì)胞分化特征時(shí)失去了它們的惡性特征。這種觀點(diǎn)在有限的觀察中得到支持，具有全部胰島素增敏性能的非脂肪性PPAR-γ激動(dòng)劑，在特異性表達(dá)PPFP和Pten基因缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠模型甲狀腺癌中沒(méi)有抗癌作用[32]。因此，盡管比格列酮的促生脂作用被認(rèn)為是作為糖尿病治療的不良反應(yīng)，但這種作用也許是吡格列酮在PPFP甲狀腺癌的治療作用中不可或缺的。

5 結(jié) 論

t(2;3)(q13;p25)染色體易位導(dǎo)致PAX-PPAR-γ基因融合和PPFP表達(dá)是30%～35%的FTC以及濾泡狀甲狀腺癌的驅(qū)動(dòng)突變，PPFP可以作為PPAR-γ的一個(gè)顯性負(fù)抑制劑，PPFP也對(duì)Pax-8靶基因有著大量的影響。從甲狀腺活檢的角度來(lái)說(shuō)，僅僅依靠細(xì)胞學(xué)標(biāo)準(zhǔn)從良性病變中區(qū)分出FTC是不夠的，因此，識(shí)別作為癌蛋白的PPFP具有重要的臨床意義。雖然大多數(shù)甲狀腺癌患者是由手術(shù)治愈或者進(jìn)行放射碘治療，然而對(duì)于那些局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例來(lái)說(shuō)，這些治療方法是很難治愈的，有必要探索新的治療方式。由于吡格列酮的良好治療效果，此種藥物目前正在用于中晚期PPFP陽(yáng)性甲狀腺癌患者的研究當(dāng)中，其促生脂作用可能是其療效背后的真正原因。

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《疑難病雜志》述評(píng)欄目征稿

本刊為中國(guó)科技核心期刊，由國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)主管、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)主辦。為了進(jìn)一步提高刊物學(xué)術(shù)水平，真正落實(shí)“攻克疑難病癥，服務(wù)健康事業(yè)”的辦刊宗旨，本刊開(kāi)辟“述評(píng)”欄目，受到廣大讀者的好評(píng)。為了繼續(xù)辦好“述評(píng)”欄目，特向各專業(yè)的有關(guān)專家約稿。根據(jù)所從事學(xué)科領(lǐng)域中的熱點(diǎn)、焦點(diǎn)、難點(diǎn)問(wèn)題，對(duì)其發(fā)展現(xiàn)狀、進(jìn)展，進(jìn)行高水平的分析和評(píng)論。采用評(píng)述結(jié)合、以評(píng)為主，述中有評(píng)、評(píng)中有述、由述而評(píng)、由評(píng)馭述的文體。稿件以3 500字左右為宜，突出重點(diǎn)，有一定的深度。稿件一經(jīng)錄用，稿酬從優(yōu)，并盡快安排發(fā)表。

黑龍江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.D201228)； 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院青年基金資助項(xiàng)目(No.QN2012-07)

150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外四科

秦華東，E-mail:aitiantang83@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.032

2014-11-19)