辛鵬綜述 秦華東審校

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綜 述

Pax-8-PPAR-γ融合蛋白PPFP在甲狀腺癌中的研究進展

辛鵬綜述 秦華東審校

甲狀腺濾泡狀癌；Pax-8-PPAR-γ；融合蛋白；PPFP

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在逐年增加。多數(shù)甲狀腺癌發(fā)生與基因突變相關(guān)，如BRAF基因第15外顯子上第1799位核苷酸T-A的轉(zhuǎn)換，即密碼子600的突變，Ras基因的突變，RET基因融合以及Pax-8-PPAR-γ融合基因。Pax-8-PPAR-γ融合基因?qū)е氯诤系鞍譖PFP的產(chǎn)生，其存在于約30%的甲狀腺濾泡癌(FTC)中。人體及動物研究結(jié)果表明，PPFP是一種癌蛋白，雖然其具體的作用機制目前尚不清楚，但是PPFP通常被認為是野生型PPAR-γ的顯性負抑制劑或起著某種激活PPAR-γ基因的作用。對于臨床上一些細胞學(xué)結(jié)果不能確定的病例，檢測到供體標本的融合基因是有助于臨床診斷的。在PPFP陽性的甲狀腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中PPAR-γ激動劑吡格列酮能夠取得很好的治療效果，這表明PPAR-γ激動劑對于PPFP陽性的甲狀腺癌是有益處的。

1 PPFP相關(guān)基因的基本結(jié)構(gòu)及功能

1.1 Pax-8的結(jié)構(gòu)及功能 Pax-8屬于轉(zhuǎn)錄因子中的配對核基因，是正常甲狀腺細胞生長和分化重要的調(diào)節(jié)因子[1]，對甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶和促甲狀腺受體基因啟動子起調(diào)控作用。在一項對小鼠的研究中表明，Pax-8基因缺失小鼠，雖然發(fā)育中的大腦和腎臟中有Pax-8的表達，但亦發(fā)生甲狀腺缺如。Pax-8突變也是人類先天性甲狀腺功能減退的原因之一[2]。Pax-8基因有12個外顯子，其翻譯的起始密碼子為外顯子2，在其蛋白質(zhì)的氨基末端可以找到由外顯子3、4和外顯子5的前段編碼的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域。其外顯子8、外顯子9及外顯子10的選擇性剪切可以產(chǎn)生5個不同的RNA轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)異構(gòu)體(Pax-8A～Pax-8E)，其中Pax-8A是最長的異構(gòu)體，且Pax-8A、Pax-8B比Pax-8C具有更強的轉(zhuǎn)錄活性[3]。

1.2 PPAR-γ的結(jié)構(gòu)及功能 PPAR-γ屬于核受體家族中的轉(zhuǎn)錄因子，是脂肪細胞分化的主要調(diào)節(jié)器，也是脂肪代謝及胰島素敏感性的重要調(diào)控因子[4，5]。有證據(jù)表明PPAR-γ可能是一種腫瘤的抑制基因。PPAR-γ具有核激素受體的經(jīng)典結(jié)構(gòu)，PPAR基因有2個啟動子，這導(dǎo)致其可以生產(chǎn)2個不同的蛋白質(zhì)異構(gòu)體，即PPAR-γ1和PPAR-γ2，這2種異構(gòu)體結(jié)構(gòu)基本一致，在轉(zhuǎn)錄實驗中似乎有相近的功能[6]，但是其表達模式卻不相同，即PPAR-γ1被廣泛表達，而PPAR-γ2只在脂肪細胞中特異性表達[7，8]。

1.3 Pax-8-PPAR-γ融合基因 2000 年Kroll等[9]首次報道有關(guān)FTC中染色體 t(2;3)(q13;p25)易位, 其中Pax-8 的編碼位置即為染色體 2q13 的斷裂點 ,而PPARγ1 的編碼區(qū)是3p25 的斷裂處 , 從而導(dǎo)致Pax-8與PPARγ1 產(chǎn)生基因融合, 進而表達出一種包括Pax-8 外顯子2到外顯子10及全部 PPAR-γ1 在內(nèi)的融合蛋白PPFP[10]。發(fā)生融合的Pax-8與一個缺少部分羧基端激活區(qū)的 Pax-8A 截斷片段基本類似。因此，Pax-8融合部分的可變剪接可能導(dǎo)致多種PPFP亞型的出現(xiàn)。

2 PPFP在甲狀腺癌中的作用

研究表明，通過對永生化正常甲狀腺細胞(nthy-ori 3-1 cells)瞬時或穩(wěn)定轉(zhuǎn)染PPFP，使細胞呈現(xiàn)出一種加速增長的趨勢，并得到了少量處于G0～G1靜止狀態(tài)的細胞[11]，此外，PPFP表達也使得FRTL-5大鼠甲狀腺細胞DNA合成增加。幾種體外培養(yǎng)實驗的結(jié)果均為PPFP是一種癌蛋白提供了證據(jù)。

在U2OS骨肉瘤細胞系中轉(zhuǎn)染PPAR-γ導(dǎo)致PPAR-γ應(yīng)答元件的轉(zhuǎn)錄，而轉(zhuǎn)染PPFP則沒有得到相同的結(jié)果[12]，此外，PPFP與PPAR-γ的共同表達抑制了PPAR-γ介導(dǎo)的基因表達。證據(jù)表明PPAR-γ具有抗腫瘤或抑制腫瘤的性質(zhì)，這提示PPFP的致癌效應(yīng)可能是由于其抑制了內(nèi)源性PPAR-γ活性所導(dǎo)致的。在表達PPAR-γ的甲狀腺未分化癌(ATC)細胞株中，用PPAR-γ激動劑治療增加了靜止期細胞(在G0和G1)的比例， 并且細胞周期進程抑制劑p21cip1和p27kip1的表達也有所提高[13]，使得癌細胞的擴散減少[14],DNA合成也減少[14]；因此PPAR-γ可能在某些甲狀腺細胞系中具有抗腫瘤的效果[15]，同時研究表明，在某些非甲狀腺細胞系中也有類似的功效。動物實驗也為PPAR-γ可能具有抗腫瘤性質(zhì)提供了支持，例如通過對Thrb (其編碼甲狀腺激素受體β)基因敲除小鼠的研究，意外得到了甲狀腺癌的結(jié)果，該疾病在等位基因Pparg的缺失下更加具有侵襲性[16]。

雖然上述理論說明內(nèi)源性PPAR-γ是一種甲狀腺癌的抑制因素，PPFP的致癌是憑借對非突變PPAR-γ的顯性負效應(yīng)，然而實際的情況可能要更復(fù)雜些[17]。首先正常甲狀腺PPAR-γ的表達處于極低的水平[18]，其在該組織中是否有功能仍是未知的。其次，人甲狀腺微陣列數(shù)據(jù)有力地表明，PPFP在這些腫瘤中有PPAR-γ樣的活性[19，20]。例如，與PPFP陰性的甲狀腺癌相比，PPFP陽性的甲狀腺癌中上調(diào)最強烈的2個基因是AQP7和ANGPTL4[19，20]，這2個基因可以在脂肪細胞中誘導(dǎo)表達是眾所周知的。轉(zhuǎn)染實驗表明，PPFP可以在甲狀腺細胞和非甲狀腺細胞中用PPAR-γ樣方式激活A(yù)QP7啟動子[19]。此外，至少在細胞培養(yǎng)和小鼠原位注射時，高水平內(nèi)源性PPAR-γ的表達似乎有助于人類間變性(未分化的)甲狀腺癌的攻擊行為。最后，PPAR-γ拮抗劑在各種腫瘤細胞系有抗增殖作用[21]。

PPFP在轉(zhuǎn)基因小鼠中的表達不足以引起甲狀腺癌，這一點與良性甲狀腺腫瘤偶爾也會表達PPFP的觀察結(jié)果是一致的。然而，對于甲狀腺特異性表達PPFP和Pten基因缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠(PPFPThy;PtenThy-/-mice)可以發(fā)展為轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌[22]。敲除Pten基因的PPFP小鼠，引起(激活的)磷酸化的蛋白激酶B增加，與在人類PPFP陽性癌中觀察到的一樣[23]。蛋白激酶B的磷酸化通常在甲狀腺濾泡狀癌中普遍存在，并不是PPFP陽性癌特有的[24]，Nagy等[25]檢測濾泡腺瘤及濾泡癌 Pten 基因突變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)濾泡腺瘤幾乎沒有 PTEN 基因突變。

重要的是，用PPAR-γ激動劑吡格列酮治療顯著縮小了甲狀腺癌的體積，并且完全預(yù)防了甲狀腺特異性表達PPFP和Pten基因缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠中的轉(zhuǎn)移性疾病[22]。吡格列酮可引起剩余的甲狀腺癌細胞的成脂反應(yīng)，表現(xiàn)在脂質(zhì)集聚和誘導(dǎo)在脂肪細胞中PPAR-γ基因的表達，這與PPAR-γ在脂質(zhì)形成中主調(diào)節(jié)器的作用是一致的[4]。這些結(jié)果表明，在吡格列酮的存在下，PPFP具有很強的PPAR-γ樣作用[22]。

有研究表明PPFP可能通過抑制血管生成抑制體內(nèi)腫瘤的發(fā)展[26]。PPFP在永生化甲狀腺細胞的異位表達導(dǎo)致其生長增加和體外凋亡減少，這些細胞在小鼠的異種移植物中顯示出抑制體內(nèi)腫瘤的生長[26]。內(nèi)皮細胞標志物(CD31)和VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)在異種移植腫瘤中識別表達降低的進一步調(diào)查表明，PPFP的表達抑制新生血管形成[23]。

3 PPFP與細胞轉(zhuǎn)化

PPFP作用的特定機制尚待明確，在甲狀腺癌中，PPFP的表達水平高于內(nèi)源性PPAR-γ的10～50倍以上[19，20]。PPFP同樣在Pax-8靶基因的轉(zhuǎn)染實驗中有混合作用。值得注意的是，PPFP包含DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域以及PAX8和PPAR-γ的轉(zhuǎn)錄調(diào)控結(jié)構(gòu)域。因此，PPFP介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生的一個可行機制是對Pax-8和PPAR-γ下游信號通路的調(diào)節(jié)。

Pax-8是正常甲狀腺細胞生長所必需的，并且在分化的濾泡細胞功能的維持中十分重要。當(dāng)PPFP在人類甲狀腺癌細胞系表達時，Pax-8應(yīng)答基因SLC5A5、TPO、TG和TSHR(其編碼促甲狀腺激素受體，也被稱為促甲狀腺素受體)可被刺激或抑制。例如，PPFP的表達刺激SLC5A5和TPO的轉(zhuǎn)錄，而它用以特異性的方式抑制三酰甘油的轉(zhuǎn)錄[27]。在Nthyori3-1細胞中，PPFP不影響內(nèi)源性甲狀腺球蛋白和促甲狀腺激素受體的基礎(chǔ)表達，但抑制Pax-8的誘導(dǎo)甲狀腺球蛋白和促甲狀腺激素受體表達的能力[28]。PPAR-γ是一種在正常甲狀腺細胞中表達水平極低且至今為止在該器官中沒有確定功能的核激素受體。體外研究表明，PPFP能抑制野生型PPAR-γ的功能，PPFP也能有PPAR-γ樣的作用方式[19，20]。有研究表明，PPFP刺激部分PPAR-γ靶基因啟動子，并抑制其他PPAR-γ靶基因啟動子[19,11,27]。

將表達PPFP與不表達PPFP的FTC分析數(shù)據(jù)的比較表明，PPFP陽性腫瘤有獨特的轉(zhuǎn)錄特征[19,20,29]。有2項研究結(jié)果顯示，在脂肪細胞中上調(diào)的眾多PPAR-γ靶基因(例如AQP7和ANGPTL4)在PPFP陽性癌中同樣上調(diào)，并且高度富含基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)的通路如脂肪酸代謝和β氧化。在這2項研究中，MYCL和NRG1在PPFP陽性腫瘤中誘導(dǎo)表達。此外，F(xiàn)GFBP1、PGF和ANGPTL4(其編碼促血管生成因子)的表達得到誘導(dǎo)，TIMP3(其編碼抗血管生成因子)的表達受到抑制。然而，確定PPFP陽性甲狀腺癌基因表達譜的另一組研究表明，PPFP陽性腫瘤顯示與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞生長和平移控制相關(guān)的基因表達上調(diào)，并抑制編碼核糖體蛋白基因和相關(guān)基因的表達相關(guān)。對于解釋PPFP陽性癌的基因表達譜數(shù)據(jù)的重要局限是，對于腫瘤發(fā)生所必需的特定基因是未知的。

4 PPFP的臨床意義

4.1 PPFP作為診斷工具 PPFP首先是在濾泡狀甲狀腺癌和濾泡型乳頭狀甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)的。雖然也可以通過細針穿刺活檢檢測到基因突變[30]，然而，濾泡狀甲狀腺癌不能通過細針穿刺活檢細胞學(xué)分析確診這可能是20%～25%的甲狀腺細針穿刺活檢標本沒有細胞學(xué)支持的重要原因。越來越多的證據(jù)表明，在這種情況下，利用分子生物學(xué)分析可以提高對良性與惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別。例如，在1項有16例PAX-8-PPARG基因的甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，盡管細胞學(xué)上沒有1例活檢標本的診斷為癌癥[31]，但是通過外科手術(shù)切除的16例甲狀腺結(jié)節(jié)中14例被發(fā)現(xiàn)是惡性的。這些發(fā)現(xiàn)表明，表達PPFP但細胞學(xué)不能確診的甲狀腺結(jié)節(jié)活檢標本需要進行手術(shù)治療。因此， PPFP的識別對于提高甲狀腺結(jié)節(jié)活檢中細胞學(xué)檢查不確定的病例是一個很有前景的方法。

4.2 PPFP作為治療靶點 人工合成的配體如具有胰島素增敏活性的噻唑烷二酮是PPAR-γ有力的活化劑，適用于2型糖尿病的治療。如上所述，PPAR-γ激動劑吡格列酮對于治療特異性表達PPFP和Pten基因缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠模型甲狀腺癌有很好的療效，這種藥物可大大縮小原發(fā)腫瘤并消除了轉(zhuǎn)移性疾病[22]。這些數(shù)據(jù)表明，用吡格列酮的治療有益于PPFP陽性的甲狀腺癌患者，一個正在進行的II期臨床試驗證實了晚期患者不適合手術(shù)或者放射碘治療的假說。本試驗的陽性結(jié)果特別顯著，因為吡格列酮已經(jīng)被FDA批準用于2型糖尿病的長期治療，而且與其他靶向化學(xué)治療劑相比(如酪氨酸激酶抑制劑)毒性非常小。吡格列酮作為PPFP的一種配體，把這種融合蛋白轉(zhuǎn)化為具有較強的PPAR-γ樣作用的轉(zhuǎn)錄因子[22]，在小鼠中可導(dǎo)致表達PPFP的甲狀腺癌細胞向脂肪細胞樣細胞的轉(zhuǎn)分化。我們推測，癌細胞獲得脂肪細胞分化特征時失去了它們的惡性特征。這種觀點在有限的觀察中得到支持，具有全部胰島素增敏性能的非脂肪性PPAR-γ激動劑，在特異性表達PPFP和Pten基因缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠模型甲狀腺癌中沒有抗癌作用[32]。因此，盡管比格列酮的促生脂作用被認為是作為糖尿病治療的不良反應(yīng)，但這種作用也許是吡格列酮在PPFP甲狀腺癌的治療作用中不可或缺的。

5 結(jié) 論

t(2;3)(q13;p25)染色體易位導(dǎo)致PAX-PPAR-γ基因融合和PPFP表達是30%～35%的FTC以及濾泡狀甲狀腺癌的驅(qū)動突變，PPFP可以作為PPAR-γ的一個顯性負抑制劑，PPFP也對Pax-8靶基因有著大量的影響。從甲狀腺活檢的角度來說，僅僅依靠細胞學(xué)標準從良性病變中區(qū)分出FTC是不夠的，因此，識別作為癌蛋白的PPFP具有重要的臨床意義。雖然大多數(shù)甲狀腺癌患者是由手術(shù)治愈或者進行放射碘治療，然而對于那些局部復(fù)發(fā)或者遠處轉(zhuǎn)移的病例來說，這些治療方法是很難治愈的，有必要探索新的治療方式。由于吡格列酮的良好治療效果，此種藥物目前正在用于中晚期PPFP陽性甲狀腺癌患者的研究當(dāng)中，其促生脂作用可能是其療效背后的真正原因。

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