唐麗娟 張 慧 馮衛(wèi)星

（1.陜西中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，陜西咸陽712046；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西咸陽712000）

缺血性腦卒中即腦梗死，是腦循環(huán)系統(tǒng)中大動脈或者分支血管狹窄、閉塞，血流中斷后造成局部腦組織缺血缺氧性壞死，并對神經功能造成一系列不可逆的損傷[1]。腦卒中是全球第二大致殘率和致死率的心腦血管疾病，缺血性腦卒中占所有腦卒中事件的62.4%[2]。溶栓、血管內介入、抗凝等治療并沒有降低缺血性腦卒中患者的死亡率和復發(fā)率[3]。為此，亟需進一步尋找療效顯著的治療方案。與常規(guī)內科治療相比，針刺安全有效、副作用小且費用低廉?，F(xiàn)將近年來有關針刺治療缺血性腦卒中的作用機制研究進展報道如下。

1 改善腦血流量和促進腦血管生成

大腦血流量減少會造成神經系統(tǒng)功能的不可逆損害[4]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通過建立有效的側支循環(huán)，增加血液灌注，恢復缺血半暗帶的血流，挽救神經細胞功能，減輕心腦缺血損傷[5]。研究表明，針刺能促進缺血腦組織血管生成相關因子表達，減少急性腦缺血大鼠腦梗死體積，增加腦血流量[6]。

YANG L等[7]研究發(fā)現(xiàn)，普通針刺、電針（electroacupuncture，EA）均能減少腦缺血大鼠梗死體積，增加局部腦血流量，促進毛細血管再生。高亭等[8]通過探討針刺對VEGF的影響發(fā)現(xiàn)，針刺之所以能夠改善缺血性腦卒中患者偏癱肢體的功能，是通過抑制大腦內神經細胞凋亡、促進神經生長因子表達，發(fā)揮治療缺血性腦卒中患者偏癱的作用。梁超等[9]對大腦中動脈梗塞大鼠在不同時間進行頭針治療后發(fā)現(xiàn)，頭針不僅能提高大腦缺血局部組織的血流量，同時在促進局部血管內皮細胞增殖方面具有明顯優(yōu)勢，推測頭針通過改善大腦組織缺血后的微循環(huán)狀態(tài)，提高局部組織的代謝能力，促進血管新生，使受損的神經功能得以恢復。

2 減輕腦水腫

血腦屏障（blood brain barrier，BBB）被破壞后，血管內的血漿蛋白和液體通過受損的BBB滲透入腦組織形成逆向滲透壓差，水分子進入腦組織，從而形成血管源性腦水腫[10]，同時因流向神經元的血流量減少，導致不可逆的細胞凋亡[11]。大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）是導致缺血性腦卒中后BBB被破壞的主要機制。針刺能夠阻止早期ROS的生成，抑制水通道蛋白4（AQP4）的表達，加速星形膠質細胞腫脹足突的消退，減少BBB損傷，降低其通透性，減少大腦組織含水量。

研究顯示，通過對手十二井穴點刺放血可以抑制AQP4的表達，減少BBB的損傷，從而起到對腦組織的保護作用[12]，還可以通過保護BBB緊密連接蛋白，減輕缺血性腦卒中引起的腦水腫[13]。JUNG Y S等[14]研究發(fā)現(xiàn)，EA可顯著抑制缺血皮層超氧化物的產生，并伴有NADPH氧化酶4（NOX4）表達的降低，通過阻斷NOX4可阻止早期ROS生成，減輕腦水腫，以治療缺血性腦卒中。此外，EA能明顯減輕大鼠腦缺血再灌注損傷模型的神經功能缺損，降低紋狀體AQP4和信使RNA的表達。ZOU R等[15]研究發(fā)現(xiàn)，EA預處理通過干擾血管內皮細胞中緊密連接蛋白的降解和跨膜蛋白Caveolin-1介導的信號傳遞，對腦缺血后再灌注誘導的大鼠BBB破壞起到保護作用，從而減輕大腦組織水腫所造成的不可逆損害。

3 促進神經元修復與再生

干細胞對腦損傷后的神經元再生具有決定性作用，可以改善腦缺血。微型核糖核酸（miRNAs）作為干細胞自我更新或分化的多種細胞類型之一，參與了缺血性腦卒中的發(fā)病過程。研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療通過下調miRNAs的表達，刺激腺苷酸活化蛋白激酶釋放，促進缺血性腦卒中的恢復[16]。其機制是通過刺激側腦室室下區(qū)（subventricular zone，SVZ）和海馬齒狀回顆粒下區(qū)的神經源性微環(huán)境內的內源性干細胞，或通過外周循環(huán)從骨髓中募集外源性干細胞，對缺血性腦卒中發(fā)揮治療作用[17]。

ZHANG S H等[18]探究了外泌體miR-146b對腦缺血再灌注損傷后神經干細胞分化的影響，發(fā)現(xiàn)EA可以通過上調miR-146b促進缺血性腦卒中后內源性神經干細胞分化為缺血周圍紋狀體和缺血半球SVZ的神經元，改善缺血性腦卒中后神經功能缺損。CHEN S H等[19]發(fā)現(xiàn)，EA通過下調髓鞘相關抑制劑誘導的RhoA/ROCK信號通路，促進生長相關蛋白-43，促進腦源性神經營養(yǎng)因子的表達防止腦缺血再灌注損傷，改善對軸突再生的抑制，腦缺血再灌注損傷大鼠的梗死面積顯著降低，并改善了神經功能和海馬超微結構。由此看來，針刺促進神經元修復與再生可能是通過調節(jié)神經干細胞的分化和增殖實現(xiàn)的，從而減輕了缺血對大腦的損傷。

4 調節(jié)代謝

研究發(fā)現(xiàn)，針刺可通過調節(jié)能量代謝、抑制興奮性氨基酸毒性、減輕氧化應激達到治療缺血性腦卒中的目的。

4.1 調節(jié)能量代謝 缺血性腦卒中的發(fā)生與能量代謝障礙有關，氧代謝是腦組織最重要的能量代謝之一[20]。腦組織缺血缺氧時，沒有充足的血液向腦組織提供氧氣和葡萄糖，細胞內的能量代謝下降，導致腦組織三羧酸循環(huán)能力下降，三羧酸循環(huán)的氧化能力不足以完全代謝葡萄糖分解產生的大量丙酮酸，多余的丙酮酸會在乳酸脫氫酶的作用下形成乳酸[21]，過度的乳酸堆積會增強自由基形成，干擾細胞內蛋白質合成，從而加重缺血性腦損傷，導致神經元不可逆壞死[22]。JUNG J Y等[23]提出能量代謝平衡有助于缺血性腦卒中患者的神經存活。研究發(fā)現(xiàn)，針刺通過介導細胞外葡萄糖、乳酸濃度和乳酸/葡萄糖的動態(tài)變化影響能量代謝，從而改善缺血性腦卒中患者的功能障礙[24]。

WU J S等[25]研究發(fā)現(xiàn)，EA可促進大腦中動脈閉塞大鼠的尾狀核殼核、運動皮層和體感皮層區(qū)域的葡萄糖代謝，以增強三個腦區(qū)域的神經活動，促進腦缺血后三個腦區(qū)域的腺苷酸環(huán)化激酶α的磷酸化，使腦缺血后神經活動和運動功能得以恢復。

4.2 抑制興奮性氨基酸毒性 興奮性氨基酸毒性的產生可能與神經遞質的含量增多和活動異常有關，谷氨酸作為興奮性神經遞質在大腦中起著重要作用。大腦缺血時，細胞外谷氨酸的含量增多，高濃度的谷氨酸會過度激活谷氨酸受體，破壞血腦屏障，不僅抑制神經功能恢復，也加劇神經元損傷[26]?，F(xiàn)代研究指出，針刺不僅可以上調腦組織中膜轉運體興奮性氨基酸轉運體2的表達，促進星形膠質細胞（AS）對細胞外谷氨酸的攝取，還能使谷氨酰胺合成酶轉變成谷氨酰胺以降低谷氨酸濃度，從而抑制興奮性氨基酸毒性，發(fā)揮腦保護作用[27]。

LEE G J等[28]提出，針刺可能通過調節(jié)缺血狀態(tài)下大腦谷氨酸的釋放治療缺血性腦卒中。李瀟瀟等[29]研究發(fā)現(xiàn)，針刺可下調谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體腦多型（NR1、NR2B）表達水平，上調谷氨酸轉運蛋白1、腦多型NR2A、大麻素受體1型和2型，抑制大腦AS活性，降低細胞外谷氨酸的含量，降低其毒性，發(fā)揮腦保護作用。

4.3 減輕氧化應激 氧化應激是指體內氧自由基細胞產生增加，細胞抗氧化應激防御系統(tǒng)減少，從而引起的一種不平衡現(xiàn)象[30]。腦組織缺血缺氧時，產生的氧自由基細胞數(shù)量超過細胞抗氧化劑防御的內源性清除能力，大腦受到氧化應激損傷，造成腦缺血再灌注損傷，誘發(fā)神經元細胞死亡[31]。研究發(fā)現(xiàn)，針刺調節(jié)氧化應激的主要機制可能是激活了固有的抗氧化酶系統(tǒng)，抑制了ROS、脂質及蛋白質的過度生成，且未受到氧化應激損傷，改善了參與氧化還原調節(jié)的信號通路[32]。

JITTIWAT J[33]發(fā)現(xiàn)，針刺百會穴可改善腦缺血大鼠的氧合功能，減輕氧化應激，從而減少腦缺血大鼠的腦梗死體積和丙二醛水平，并增加了過氧化氫酶、抗氧化系統(tǒng)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性。由此可見，針刺減輕氧化應激對腦組織具有一定保護作用，從而實現(xiàn)對缺血性腦卒中的治療。

5 抑制炎性反應

炎性反應會加重腦組織損傷。腦組織缺血缺氧時，產生的炎性細胞因子如白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）等對大腦結構和神經細胞造成直接和間接損傷[34]。王炎強等[35]研究發(fā)現(xiàn)，T細胞是調節(jié)炎性免疫損傷的主要病理途徑，同時與其他致炎、抑炎因子和細胞形成炎性級聯(lián)調節(jié)網絡，介導腦組織損傷。針刺抑制炎性反應可能是通過調節(jié)T細胞群阻斷了介導炎性免疫損傷的途徑，達到改善臨床癥狀的目的。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，針刺能夠抑制IL-1β及TNF的生成，改善炎癥導致局部惡化的微環(huán)境，減輕對神經細胞的毒害作用[36]。LAN L等[37]發(fā)現(xiàn)，EA刺激曲池和足三里，一定程度上抑制了IL-1β、TNF-α等炎性細胞因子的分泌，炎性反應與腦梗死的發(fā)生率有所降低。通過針刺，激活了過氧化物酶增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ），被激活的PPARγ可以抑制信號傳導通路，從而抑制了炎癥小體和促炎介質的產生，同時調節(jié)輔助T細胞群的平衡[38]。

6 抑制凋亡

細胞凋亡是細胞的自主有序性死亡，包含線粒體依賴的內在途徑和受體介導的外在途徑。針刺治療缺血性腦卒中可能是干預了細胞凋亡的途徑，所以通過抑制凋亡信號的傳導通路對治療缺血性腦卒中具有十分重要的意義[39]。

林亞平等[40]發(fā)現(xiàn)，針刺治療對于降低磷酸細胞外信號調節(jié)激酶1/2、磷酸絲裂原活化蛋白激酶等蛋白的磷酸化表達療效顯著，同時能夠提高B淋巴細胞瘤2水平，降低兔抗人單克隆抗體水平，減少細胞死亡，實現(xiàn)治療腦缺血再灌注損傷的目的。研究發(fā)現(xiàn)，針刺能夠影響一些凋亡信號通路[41]，比如通過針刺合谷、足三里、氣海等穴位能夠抑制凋亡信號通路傳導，從而抑制細胞凋亡因子，上調保護蛋白的表達，促進神經細胞修復，從而實現(xiàn)治療缺血性腦卒中的目的[42]。

7 抑制自噬

自噬作為一種程序性死亡，在控制神經元損傷和代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著至關重要的作用[43]。缺血性腦卒中后多種因素可誘導細胞自噬，針刺通過抑制細胞自噬改善缺血性腦卒中功能障礙。

CHEN C Y等[44]通過研究發(fā)現(xiàn)，EA可以降低自噬相關蛋白，說明EA可以通過抑制自噬來減輕缺血造成的腦損傷，改善缺血性腦卒中。WU Z Q等[45]對百會穴行EA干預后，缺血頂葉的自噬小體數(shù)量減少，腦缺血再灌注12 h后自噬標記蛋白LC3-Ⅱ和自噬基因Beclin-1表達水平降低，表明EA治療的神經保護作用可能與抑制自噬有關。

8 降低鈣離子濃度

鈣離子（Ca2+）濃度過高易激活磷酸酶、內切酶、脂肪酶、蛋白酶，從而導致細胞結構的損傷和進一步的氧化應激，而且Ca2+超載會引發(fā)多種下游致命反應，最終造成細胞死亡[46]。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）通過參與調節(jié)Ca2+濃度而影響血管功能，阻斷AngⅡ能減輕腦缺血損傷。

張勇[47]提出針刺治療腦缺血再灌注損傷的機制可能是通過抑制機體的各種氧化應激反應來減少細胞內Ca2+內流，從而減輕缺血腦組織區(qū)的細胞水腫和線粒體膜損傷，延緩缺血腦組織神經細胞凋亡，發(fā)揮防治作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，EA刺激能夠減弱大腦中動脈閉塞大鼠誘導的AngⅡ及其受體介導的信號通路表達水平，減少缺血區(qū)血管收縮，改善血液供應，最終對腦缺血產生有益影響[48]。

9 結語

缺血性腦卒中目前仍面臨治療窗口窄的巨大挑戰(zhàn)[49]。近幾年針刺治療本病的機制成為研究熱點，對針刺改善腦血流量和促進腦血管生成、減輕腦水腫等治療機制進行了較為深入的研究，不僅印證了針刺治療的有效性，更說明了針刺治療具有多靶點干預特性。但現(xiàn)有研究尚存在欠缺和不足。為此，需要從以下幾個方面進行完善：首先，目前對于機制的研究多以動物模型為主，大多數(shù)實驗研究的模型較為單一，都是處于理想狀態(tài)下的研究，但是部分缺血性腦卒中患者常有一種或多種基礎疾病，因此有必要基于真實世界探討本病的發(fā)病機制；其次，針刺流派眾多，操作手法各異，無法實現(xiàn)規(guī)范化、標準化及量化，使得療效缺乏客觀數(shù)據支持；最后，針刺治療雖然取得一定療效，但臨床證據級別較低，尚缺乏高級循證醫(yī)學支撐，需要大規(guī)模、多中心、隨機、對照觀察長期療效。在今后的研究中，應加強基礎研究與臨床研究的聯(lián)系，更加理論化、系統(tǒng)化、規(guī)范化地探討針刺治療缺血性腦卒中的作用機制。探討不同流派的操作方法和取穴的作用機制，以期制定量化的針刺操作標準，為針刺治療提供客觀的數(shù)據支持，從而為缺血性腦卒中的治療提供更優(yōu)化的治療方案。