王文秀綜述 邵玉霞審校

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綜 述

哮喘—慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征診療研究進(jìn)展

王文秀綜述 邵玉霞審校

哮喘；慢性阻塞性肺疾??；重疊綜合征；診斷；治療

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.034

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)為一般人群中很常見的2種慢性疾病，表現(xiàn)為整個(gè)氣道的慢性炎性反應(yīng)。傳統(tǒng)上認(rèn)為哮喘和COPD是2種不同的疾病,各自有獨(dú)立的特征，但兩者均可表現(xiàn)為不同程度的氣流受限、炎性反應(yīng)和組織重構(gòu)。支氣管哮喘常起源于幼年,與過敏和嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān),氣道特點(diǎn)呈可逆的氣流阻塞。COPD則多是由吸煙引起,常在中年起病,氣流受限是不完全可逆的。然而,在臨床上，兩者區(qū)別有時(shí)并不明確。大多有呼吸困難癥狀的患者經(jīng)常診斷為哮喘、慢阻肺或慢阻肺、哮喘混合性疾病，很難準(zhǔn)確鑒別2種疾病。所以許多臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生建議提出一個(gè)亞型，即慢性阻塞性呼吸道病(chronicobstructiveairwaydisorders,COAD)，包括哮喘與慢阻肺重疊的表型，稱哮喘—慢阻肺重疊綜合征(asthma-COPDoverlapsyndrome,ACOS)[1]。2014年慢阻肺GOLD指南更新版[2]已經(jīng)明確新增了這部分內(nèi)容，但只提出了簡短的概述。下面結(jié)合近年來國內(nèi)外關(guān)于ACOS的最新研究進(jìn)展，就其定義、流行病學(xué)、易感因素、診斷、及治療等方面進(jìn)行闡述。

1 定義

Gilbson和Slimpson曾定義ACOS為“變異性增加的癥狀”[3]。西班牙慢阻肺指導(dǎo)方針中也提出了哮喘—慢阻肺重疊綜合征的定義，為不完全可逆的氣流阻塞伴氣流阻塞可逆性增加的癥狀[4]。2014年GLOD慢阻肺全球倡議中也僅給出了ACOS的描述性定義[2]，即包括哮喘和慢阻肺2種疾病特點(diǎn)，并非單純的2種疾病特點(diǎn)疊加，需通過癥狀，輔助檢查等逐級診斷哮喘、慢阻肺或ACOS。目前還沒有指南明確地提出ACOS的標(biāo)準(zhǔn)定義。

2 ACOS研究的必要性

2014年GLOD慢性阻塞性肺疾病全球倡議已經(jīng)提到了ACOS，說明的確存在這部分患者群體。因此，必須關(guān)注ACOS患者。例如讓呼吸科門診醫(yī)生準(zhǔn)確地診斷哮喘和慢阻肺是比較有難度的，特別是對于有吸煙史者，盡管吸煙是慢阻肺的典型病因，但也有較多哮喘患者吸煙。在臨床試驗(yàn)治療研究中常常排除有哮喘和慢阻肺重疊的患者。這意味著, 對于這部分ACOS患者臨床試驗(yàn)治療的研究數(shù)據(jù)缺失。又如,在研究哮喘患者吸入糖皮質(zhì)激素的療效時(shí)通常排除吸煙的哮喘患者，因?yàn)樵谟凶枞苑尾〉奈鼰熣咧泻茈y區(qū)分慢阻肺和哮喘。然而,超過30%的哮喘患者吸煙[3], 吸煙對哮喘的影響還沒有廣泛的研究，而在許多哮喘臨床研究中吸煙者和已戒煙者均已被排除。那么，在做對照試驗(yàn)時(shí)便排除了相當(dāng)大比例的隨機(jī)人口。因此，在評價(jià)吸煙和不吸煙的哮喘患者中糖皮質(zhì)激素的療效是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?。所以，在研究藥物與臨床相關(guān)的療效時(shí),強(qiáng)調(diào)了ACOS藥物評價(jià)的必要性。

3 流行病學(xué)

雖然吸煙是慢阻肺的典型病因，但Marsh等[5]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超過1/3確診為慢阻肺的患者既往并無吸煙史，而在沒有吸煙史的阻塞性肺疾病患者中哮喘患病率為55．5%。曾有人對哮喘患者長期隨訪21～33年發(fā)現(xiàn)有16%的患者可發(fā)展為不可逆性氣流受限。所以ACOS的患病人群包括哮喘吸煙者、哮喘不吸煙者和長期哮喘者進(jìn)展為慢阻肺的人群。ACOS約占慢阻肺患者的15%～20%[6]。Zeki等[7]提出慢阻肺50～59歲的患者中ACOS患病率約為23%,而70～79歲的患者中ACOS患病率可增加至52%，也有流行病學(xué)研究表明,隨著年齡的增加，老年氣道阻塞性疾病可能>50%患有ACOS[3]。ACOS已進(jìn)入人們關(guān)注的視線。

4 易感因素

4.1 嬰兒肺發(fā)育不全 眾所周知，孕婦吸煙不利于胎兒肺生長，Wright等[8]提出孕婦吸煙會(huì)使胎兒氣道流速降低15%～20%。Stern等[9]也研究了出生不久的嬰兒肺功能，發(fā)現(xiàn)那時(shí)的氣道功能不全就是成人肺功能受損的危險(xiǎn)因素之一，表明成年人的氣道功能可以大致評定其在胎兒期的肺發(fā)育和出生后頭幾個(gè)月的生活質(zhì)量。

4.2 肺功能受損 任何導(dǎo)致肺功能加速受損的因素都有助于ACOS的形成。幾個(gè)常見的加速肺功能受損的危險(xiǎn)因素包括年齡、接觸煙草煙霧，氣道高反應(yīng)、哮喘和COPD發(fā)作、下呼吸道感染等。反過來這些風(fēng)險(xiǎn)因素可能相互影響、相互加強(qiáng)[3]。DeMarco等[10]統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，在年齡組分別為20～44歲、45～64歲和65～84歲的人群中ACOS的患病率分別為1.6%、2.1%和4.5%，整體呈增加的趨勢。此外，意大利大學(xué)的全科醫(yī)生基于以往的實(shí)踐研究發(fā)現(xiàn)年齡與哮喘的患病率呈負(fù)相關(guān)，而與單純COPD患病率正相關(guān)。排查其他潛在的混雜因素后重疊綜合征的患病率與老齡化相關(guān)，呈弱陽性[11]。Kauppi等[12]的研究顯示75.5%的ACOS患者至少有10年以上的吸煙史。隨著年齡和吸煙史的增加，重疊綜合征越來越普遍。已有數(shù)據(jù)表明哮喘和COPD的急性加重均可導(dǎo)致肺功能加速受損，哮喘的重度發(fā)作與第一秒用力肺活量(FEV1)加速下降程度呈正相關(guān)，說明預(yù)防和緩解哮喘發(fā)作有利于肺功能維護(hù)。

4.3 其他 與單純哮喘、COPD比較，Brbck等[13]發(fā)現(xiàn)女性對哮喘—COPD重疊綜合征的易感性高于男性，然而單純哮喘、COPD的流行與性別無關(guān)。另外，也有一些研究發(fā)現(xiàn)，在接受教育的人群中ACOS的患病率與COPD類似相比哮喘患病率較低[14]。

5 病理生理

哮喘、COPD和ACOS的病生理內(nèi)容主要包括以氣道炎性反應(yīng)為中心的氣道阻塞和氣道高反應(yīng)性。Bumbacea等[15]經(jīng)胸高分辨率CT發(fā)現(xiàn)ACOS患者氣管壁增厚，氣道重塑增加。組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)它們的氣道阻塞不僅發(fā)生于近端大氣道(內(nèi)徑>2mm)，而且也影響遠(yuǎn)端小氣道(內(nèi)徑<2mm)。Fu等[16]分組對照研究數(shù)據(jù)表明，47.6%～81%的ACOS患者伴有系統(tǒng)性炎性反應(yīng)。ACOS組白介素-6(IL-6)水平較哮喘組升高，而較慢阻肺組無明顯差異。多元邏輯回歸模型發(fā)現(xiàn)IL-6與ACOS相關(guān)，排查其他混雜因素后發(fā)現(xiàn)IL-6水平與FEV1%預(yù)計(jì)值和心血管疾病相關(guān)。Simpson等[17]指出IL-6通過調(diào)節(jié)哮喘氣道炎癥從而與氣道不完全阻塞相關(guān)。因此我們推測IL-6可能是ACOS氣道損傷，氣道阻塞的關(guān)鍵炎性細(xì)胞因子，日后可能成為ACOS治療的新的靶點(diǎn)。

6 診斷標(biāo)準(zhǔn)

加利福尼亞大學(xué)呼吸系學(xué)術(shù)研究所(UCDMC)[7]通過觀察大量哮喘和COPD患者提出了重疊綜合征的2種臨床表型：(1)哮喘伴部分可逆的氣道阻塞，一氧化碳彌散量減少(DLco<80%預(yù)計(jì)值)，伴或不伴肺氣腫；(2)慢阻肺合并肺氣腫伴有可逆的或部分可逆的氣流阻塞，伴或不伴過敏史或一氧化碳彌散量減少。

肺功能檢查和支氣管激發(fā)(舒張)試驗(yàn)是對伴有喘息、咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀，尤其是哮喘和慢阻肺的患者進(jìn)行診斷、鑒別和評價(jià)療效的重要方法。隨著研究的進(jìn)展，一組專家達(dá)成了建立ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)共識[18]。包括2條主要標(biāo)準(zhǔn)或2條主要標(biāo)準(zhǔn)加2條次要標(biāo)準(zhǔn)之一，(1)主要標(biāo)準(zhǔn):①支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1≥400ml且FEV1%≥ 15%；②痰嗜酸性粒細(xì)胞增多或既往明確診斷為哮喘。(2)次要標(biāo)準(zhǔn): ①血清總IgE增加； ②個(gè)人史中至少有≥2次支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性(FEV1%≥12%且FEV1≥200ml)。由于嗜酸性粒細(xì)胞增多不能除外哮喘，而且慢阻肺患者也可有嗜酸性粒細(xì)胞增多，甚至部分慢阻肺患者經(jīng)有效的支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1%可大于15%[19]。因此，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)沒有很好的特異性和敏感性。

Louie等[20]也提出了一組相似的ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)即：主要標(biāo)準(zhǔn)有花粉等過敏史，總IgE升高，年齡在40歲以上，有超過10包年吸煙史，應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1%<80%預(yù)計(jì)值，并且FEV1/FVC<70%。次要標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用支氣管舒張劑治療后FEV1%≥15%，或FEV1%≥12%且FEV1≥200ml。

但實(shí)際上,目前還缺乏ACOS標(biāo)準(zhǔn)診斷流程,因?yàn)樵摬〉臏?zhǔn)確診斷更需要醫(yī)生結(jié)合臨床實(shí)踐。所以大量治療ACOS患者的專家可以通過較長時(shí)間的隨訪來綜合考慮患者各種臨床情況從而對患者做出明確的診斷。

7 治療

7.1 治療目標(biāo) 很多研究已經(jīng)證實(shí)ACOS患者的住院率、病死率、醫(yī)療花費(fèi)均較高，生活質(zhì)量較差。所以ACOS患者應(yīng)盡早給予合理的預(yù)防及治療，以降低急性發(fā)作次數(shù)，緩解癥狀，對于肺功能的維護(hù)有重要意義。雖然不同疾病有特定的干預(yù)措施,但總體情況下，哮喘、慢阻肺以及重疊綜合征的治療目標(biāo)是類似的,主要包括控制癥狀,優(yōu)化健康狀況，提高生活質(zhì)量,預(yù)防急性加重，降低發(fā)病的頻率和嚴(yán)重程度。

7.2 治療原則ACOS的治療原則類似于哮喘和慢阻肺的全面治療，包括減輕氣道炎性反應(yīng),氣道阻塞和高反應(yīng)性。成功戒煙是管理任何氣道阻塞性疾病的一個(gè)重要組成部分。但是目前還缺少有效藥物可以阻止哮喘或慢阻肺氣道阻塞的進(jìn)展[21]。無論是哮喘還是慢阻肺的維持治療，長效支氣管擴(kuò)張劑早已取代了短效支氣管擴(kuò)張劑，對于所有有癥狀的哮喘或慢阻肺患者都應(yīng)規(guī)律吸入長效支氣管擴(kuò)張劑。所以長效支氣管擴(kuò)張劑也是治療ACOS的一線藥物。

7.3 國外治療現(xiàn)狀 加拿大治療指南特別提出[22]：“如果ACOS患者表現(xiàn)明顯哮喘樣癥狀，建議合理早期應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)”。Zeki等[7]根據(jù)治療ACOS的臨床經(jīng)驗(yàn)，也提出首先應(yīng)針對癥狀治療。而對于伴有支氣管痙攣的患者，可以合理選擇支氣管擴(kuò)張劑和ICS。Leigh等[23]對于ACOS患者的治療也有相似的意見，表明有必要早期應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)，同時(shí)聯(lián)合吸入長效支氣管舒張劑治療。哮喘—慢阻肺重疊綜合征較單純哮喘和慢阻肺具有更嚴(yán)重的氣道阻塞，更有限的支氣管舒張。Miravitlles等[24]建議ACOS的治療應(yīng)依據(jù)病情嚴(yán)重程度分級決定藥物治療強(qiáng)度(見表1)。然而Lim等[25]對125例ACOS患者行對照研究發(fā)現(xiàn)吸入ICS治療對于改善FEV1年下降率、降低急性加重發(fā)作和總病死率沒有意義。但這也只是一個(gè)小樣本研究，所以期待進(jìn)一步多樣本的、長期隨訪的臨床實(shí)踐證實(shí)。

注：FEV1.第1秒用力呼氣容積；LABA.長效β2激動(dòng)劑；LAMA.長效抗膽堿能藥物；ICS.吸入型糖皮質(zhì)激素

7.4 國內(nèi)治療現(xiàn)狀 目前國內(nèi)文獻(xiàn)對ACOS的治療關(guān)注較少。張弘等[26]提出對于初診不能明確是哮喘、慢阻肺或ACOS的，且評估癥狀傾向哮喘的建議先初步按哮喘治療策略治療，隨后進(jìn)一步明確診斷，但對于ACOS的患者應(yīng)給予ICS與長效β2-受體激動(dòng)劑(LABA)聯(lián)合治療，不能其中任何一種單藥治療。而且越來越多的證據(jù)已表明長效抗膽堿能藥物(LAMA)與LABA在控制哮喘癥狀時(shí)同樣有效[27～29]。所以ICS與LABA聯(lián)合治療ACOS，可伴或不伴一種長效抗膽堿能劑(LAMA)。茶堿在治療慢阻肺和哮喘時(shí)均可使用，有人曾指出茶堿可減低慢阻肺患者的激素抵抗，所以可能對ACOS的治療有益，但缺乏長期臨床研究證實(shí)，其治療窗較窄，易引發(fā)中毒癥狀，應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測血藥濃度。其他輔助治療如白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、甲基黃嘌呤或奧馬珠單抗等對ACOS的治療療效及長期影響仍尚不明確。

7.5 重視合并癥及原發(fā)病治療 由于ACOS的發(fā)病率隨著年齡有所增加，那么治療可能會(huì)影響呼吸系統(tǒng)并且與年齡相關(guān)的原發(fā)病是很重要的[30]。例如對于有非過敏性或過敏性鼻炎，鼻黏膜干燥，或血管舒縮引發(fā)的鼻塞癥狀的患者，可應(yīng)用鼻腔沖洗，鼻類固醇，或鼻抗膽堿藥等藥物治療。此外，還需要重視合并癥的治療，如心臟衰竭或慢性誤吸，特別是無明顯臨床癥狀的胃食管反流病等[31]。戒煙、吸氧、肺功能康復(fù)鍛煉和注射疫苗都是合理的干預(yù)措施。目前，還沒有隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)幫助指導(dǎo)ACOS的治療，仍有待結(jié)合臨床實(shí)踐來進(jìn)一步規(guī)范化。

8 展望

綜上所述，相比哮喘或慢阻肺，ACOS似乎是一個(gè)特定的表型，隨著人口的老齡化，ACOS也得到越來越多臨床醫(yī)生的關(guān)注。由于ACOS的病因復(fù)雜，治療難度增加，雖然沒有指南明確提出標(biāo)準(zhǔn)的診療流程，但臨床醫(yī)生應(yīng)評估患者具體情況，盡早給予合理的治療方案和干預(yù)措施，減緩肺功能受損。充分認(rèn)識哮喘—慢阻肺重疊綜合征，能更全面系統(tǒng)地診治哮喘、慢阻肺相關(guān)性疾病。其診斷和治療仍期待更多臨床研究證實(shí)。

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《疑難病雜志》有關(guān)圖表制做的要求

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150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸科

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2014-11-09)