穆維靜，任曉蕾，張黎，張海英*，馮婉玉

1.北京市普仁醫(yī)院藥劑科，北京 100062；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044

1 病例介紹

患者男，59歲，因“活動后氣短2月，咳嗽咳痰1周”于2014-04-25收入我院?；颊呷朐?個月前確診為慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia CML)，口服甲磺酸伊馬替尼片(格列衛(wèi))400m g，qd，入院2月余前更換劑型,改為甲磺酸伊馬替尼膠囊。不久后因“感冒”后出現(xiàn)活動后氣短，上1層樓即可出現(xiàn)，伴胸悶，無發(fā)熱，無咳嗽咳痰，無胸痛心悸，無咯血，無夜間陣發(fā)呼吸困難。1月余前查胸片示“雙肺紋理增重，多發(fā)斑片狀模糊影，考慮雙肺多發(fā)感染”，予以頭孢克洛(希克勞)口服1周后癥狀無緩解，加用左氧氟沙星(左克)靜脈輸注。10d后復(fù)查胸片未見病變吸收，2014-04-17改為頭孢哌酮舒巴坦鈉(舒普深)靜脈輸注，7d后癥狀無明顯緩解，且出現(xiàn)咳嗽，咳黃色粘痰，為進(jìn)一步診治收入我院。

入院查體：T：36.8℃，R：21次/分，P：78次/分，BP：115/75mmHg。雙肺呼吸音粗，右肺呼吸音低，左下肺可聞及少許濕啰音。左下肢可凹性水腫。

實驗室檢查：血氣(未吸氧)：pH 7.43, PaO266mmHg, PaCO237mmHg, HCO3-24.6mmol/L, SpO293%。血常規(guī)：白細(xì)胞：5.78(109/L)，中性細(xì)胞百分比：68.4(%)，血紅蛋白含量：124(g/L)，血小板計數(shù)：165(109/L)。生化21：總蛋白：57.8(g/L)，白蛋白：32.9(g/L)，鈣：1.99(mmol/L)。胸片：雙肺多發(fā)感染，與2014-04-24胸片比較加重。PCT、CRP化驗結(jié)果不支持細(xì)菌、病毒等病原體感染，CMV、感染三項、EBV結(jié)果均未見異常。入院診斷：肺部彌漫性病變性質(zhì)待查、慢性粒細(xì)胞性白血病(慢性期)。

入院后給予對癥止咳，支持治療。結(jié)合患者既往病史、入院化驗、影像學(xué)檢查考慮為藥物性肺損傷不除外，停用甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))。入院第4天胸部CT(2014-04-28)示：雙肺支氣管血管束增粗，雙肺沿支氣管走行可見多發(fā)斑片狀、索條樣、結(jié)節(jié)樣高密度影，邊緣模糊不清，支氣管管壁增厚，局部支氣管受牽拉擴(kuò)張，考慮為間質(zhì)性病變，符合甲磺酸伊馬替尼導(dǎo)致藥物性肺損傷表現(xiàn)，加糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍80mg qd靜滴抗炎治療，入院第9天復(fù)查胸部正側(cè)位(2014-05-03)：雙肺多發(fā)感染，與2014-04-25胸片比較減輕。靜點甲基強(qiáng)的松龍7d后，患者氣短癥狀較前明顯改善，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰等感染癥狀，改為潑尼松40mg qd口服抗炎治療。入院第13天請血液科會診建議在應(yīng)用激素的同時，加用甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))400mg qd治療CML。入院第14天復(fù)查胸部正側(cè)位(2014-05-08)：雙肺多發(fā)感染，對比2014-05-03胸片，右肺病變略有吸收，左肺病變無變化。患者胸片提示較前好轉(zhuǎn)，病情平穩(wěn)出院，院外繼續(xù)口服強(qiáng)的松抗炎治療，逐漸減量。

2 討論

本例患者為中年男性，無慢性肺部疾病史，無藥物過敏史，使用甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))前X線胸片未經(jīng)明顯異常，用藥3個月后，患者感冒后出現(xiàn)活動后氣短，上1層樓即可出現(xiàn)，伴胸悶，無發(fā)熱，無咳嗽咳痰，先后應(yīng)用多種抗菌藥物效果不明顯。結(jié)合患者既往病史、入院化驗、影像學(xué)檢查考慮為藥物性肺損傷。停用甲磺酸伊馬替尼，給予糖皮質(zhì)激素抗炎治療后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院。因此考慮患者間質(zhì)性肺炎與甲磺酸伊馬替尼相關(guān)。

甲磺酸伊馬替尼是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑，抑制BCR-ABL，C-KIT蛋白和PDG FR蛋白等與底物磷酸化，使細(xì)胞增殖受到抑制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2001年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療CML，現(xiàn)廣泛用于CML的慢性期，加速期和應(yīng)急期治療。目前已知主要不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。血液學(xué)毒性包括白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少，程度與用藥劑量和CML的病期有關(guān)，非血液學(xué)毒性常見惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛和肌痙攣、水腫和水鈉潴留等[1]。一般來說，患者對甲磺酸伊馬替尼的耐受性良好，不良反應(yīng)較輕微，有報道稱甲磺酸伊馬替尼因不良反應(yīng)停藥率在慢性期CML患者為1%，加速期為2%，急變期為5%[2]。據(jù)報道，甲磺酸伊馬替尼導(dǎo)致肺損害的發(fā)生率為1%，未出現(xiàn)因有害事件引起的病例[3]。其引起肺部并發(fā)癥常見胸腔積液、呼吸困難、咳嗽少見，而間質(zhì)性肺疾病更為罕見。國內(nèi)于洪霞等[4]報道1例由甲磺酸伊馬替尼致間質(zhì)性肺炎1例，國外Ohnishi K[5]曾報道27例服用甲磺酸伊馬替尼引起間質(zhì)性肺病。

藥物性肺損傷的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、胸部X線及CT掃描等影像學(xué)表現(xiàn)，并且要排除其他疾病如肺部感染、肺癌進(jìn)展期等。國外Ohnishi K報道的27例患者服用導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的平均時間為49d，提示不良反應(yīng)易發(fā)生在用藥早期，同時指出甲磺酸伊馬替尼誘發(fā)間質(zhì)性肺病與用藥時間及每日用藥劑量并無特異性關(guān)系。

甲磺酸伊馬替尼致藥物性肺損傷的發(fā)病機(jī)制尚不明確。多數(shù)作者認(rèn)為甲磺酸伊馬替尼引起間質(zhì)性肺病是由于藥物引起的超敏反應(yīng)或是因藥物的本身的藥理作用所致。Yamasawa等[6]指出甲磺酸伊馬替尼通過抑制PDGF受體磷酸化，阻礙II型肺泡上皮增生、肺泡上皮修復(fù)，從而導(dǎo)致肺損傷。

甲磺酸伊馬替尼的絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕到中度，支持對癥治療可緩解，嚴(yán)重的不良反應(yīng)可減量或暫停治療，緩解后應(yīng)逐漸恢復(fù)用藥[7]。目前，甲磺酸伊馬替尼導(dǎo)致的肺損傷治療無特殊辦法。一旦發(fā)現(xiàn)，首先應(yīng)停用甲磺酸伊馬替尼，其次可使用糖皮質(zhì)激素和氧療等對癥支持治療。本例患者使用甲潑尼龍80mg qd ivgtt治療7d后改為潑尼松40mg qd po，患者胸片提示較前好轉(zhuǎn)。

本例提示臨床醫(yī)生，雖然甲磺酸伊馬替尼作為重要的治療CML藥物被廣泛應(yīng)用，但是治療期間肺毒性風(fēng)險卻不容忽視，建議使用甲磺酸伊馬替尼前進(jìn)行利益/風(fēng)險評價，定期檢測肺功能，以減少和及時發(fā)現(xiàn)肺毒性。一旦臨床診斷為藥物性肺損傷，應(yīng)及時減量或停藥，盡量避免造成肺部不可逆病變。多數(shù)患者停藥后可緩解，嚴(yán)重者可短期使用糖皮質(zhì)激素治療。

[1] 吳洪斌, 陸益, 陸國椿.甲磺酸伊馬替尼的不良反應(yīng)及預(yù)防處理[J].中國新藥雜志, 2006, 15(22): 1923-1925.

[2] 秦麗影, 袁冰, 于芝穎.蛋白酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及不良反應(yīng)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2009, 29(2): 152-154.

[3] 弦間昭彥.抗腫瘤藥的藥物性肺損害[J].日本醫(yī)學(xué)介紹, 2007, 28(3): 113-115.

[4] 于洪霞, 趙亞濱, 何娟.甲磺酸伊馬替尼致間質(zhì)性肺炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2013, 42(9): 856-857.

[5] Ohnishi K, Sakai F, Kudoh S, et al. Twenty-seven cases ofdruginduced interstitial lung disease associated with imatinibmesylate[J]. Leukemia, 2006, 20: 1162-1164.

[6] Yamasawa H, Sugiyama Y, Bando M, et al. Drug-induced pneumonitis associated with imatinibmesylate in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respiration, 2008, 75(3): 350-354.

[7] 劉兵城.酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓性白血病不良反應(yīng)的處理[J].中國處方藥, 2013, 11(3): 36-39.