胡紅

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述 評

咳嗽變異性哮喘診療新進展

胡紅

哮喘，變異性；咳嗽

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.02.001

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是指以慢性咳嗽為惟一或主要臨床表現(xiàn)的一種特殊類型哮喘，患者無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但是有氣道高反應性而且對支氣管舒張劑治療有效。1972年Glauser[1]首次報道了5例咳嗽變異性哮喘患者。國內外文獻報道CVA占慢性咳嗽病因構成的14%～42%[2～6]。CVA常被認為是哮喘的一個亞型或典型哮喘的前期，也有人稱之為隱匿性哮喘[3]?，F(xiàn)對成人CVA診斷和治療新進展綜述如下。

1 發(fā)病機制

CVA的發(fā)病機制與典型哮喘相似，是由免疫、遺傳和環(huán)境等因素共同作用所致，其發(fā)病與氣道慢性炎性反應、氣道高反應性、變應原致敏和氣道重構等有關[7～17]。

1.1 氣道炎性反應 CVA發(fā)病基礎是以嗜酸性粒細胞浸潤為主的氣道炎性反應。研究發(fā)現(xiàn)CVA患者的痰、血及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的嗜酸粒細胞明顯增高，呼出氣一氧化氮(FeNO)水平也明顯升高[3，7]。

1.2 氣道高反應性 CVA患者氣道高反應性的程度與典型哮喘患者相比相似或者略低。在吸入乙酰甲膽堿的支氣管激發(fā)試驗過程中，CVA主要表現(xiàn)為咳嗽，而喘息的發(fā)生率明顯低于典型哮喘[16]。

1.3 變應原致敏及特應性體質 I型變態(tài)反應在CVA的發(fā)病中起到重要作用，與典型哮喘比較，CVA的咳嗽大多有明顯的季節(jié)性，以春秋季較多。CVA患者中過敏性疾病患病率達40%～80%，提示CVA具有特應性體質或過敏特征，然而，CVA患者的總IgE水平以及對塵螨、狗皮屑及真菌等致敏變應原的種類均低于典型哮喘[17]。

1.4 氣道重構 支氣管黏膜活檢發(fā)現(xiàn)CVA存在與典型哮喘相似的氣道重構，表現(xiàn)為上皮下層增厚，但是CVA氣道重構的嚴重程度比典型哮喘更輕[7，9，10]。

2 臨床表現(xiàn)及相關檢查

2.1 臨床表現(xiàn) (1)夜間或清晨咳嗽，雙肺聽診無哮鳴音[18，19]；(2)常伴有個人過敏性疾病史或家族過敏史，伴發(fā)過敏性鼻炎者占63.4%[6]；(3)部分患者發(fā)病有季節(jié)性，以秋季多見，占67.8%[6]；(4)感冒、冷空氣、灰塵、油煙、吸煙或被動吸煙、飼養(yǎng)寵物、空氣污染、運動、飲酒、陰雨天氣及精神緊張等容易誘發(fā)或加重咳嗽[3，18，19]。

2.2 肺功能檢查 氣道高反應性是CVA最重要的生理學改變及診斷的重要指標[3]。如果支氣管激發(fā)試驗陽性，或支氣管舒張試驗陽性，或呼氣峰流速日夜變異率>20%將有助于診斷CVA。CVA的氣道高反應性的程度與典型哮喘患者相比相似或者略低。氣道高反應性陽性不一定就是CVA[15]，但氣道高反應性陰性基本上可以排除CVA。

2.3 嗜酸粒細胞性氣道炎性標志物 嗜酸粒細胞性氣道炎性反應是CVA的重要特征[7]。CVA患者的痰、血、BALF及支氣管黏膜的嗜酸粒細胞增高，而且與病情嚴重度呈正相關[3，19]。

2.4 FeNO FeNO水平升高對于CVA的診斷可能具有一定的輔助價值[3，20]。

2.5 過敏原及特異性IgE檢查 大多數(shù)的患者對多種變應原呈過敏反應，血清總IgE和抗原特異性IgE水平可增高。

2.6 胸部X線 CVA患者胸部X線片正常，目的為排除其他肺部疾病。

3 診斷標準及鑒別診斷

3.1 診斷標準 CVA的診斷原則應綜合考慮以下因素：臨床表現(xiàn)(慢性咳嗽而無明顯喘息)，對抗感冒及抗感染治療無效，支氣管激發(fā)試驗或支氣管舒張試驗陽性，針對哮喘的特異性治療有效以及排除其他原因的慢性咳嗽。

我國CVA的診斷標準包括[18]：(1)慢性咳嗽(超過8周)，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；(2)支氣管激發(fā)試驗陽性，或呼氣峰流速日夜變異率>20%，或支氣管舒張試驗陽性；(3)支氣管舒張劑治療有效。此外，還應排除其他原因誘發(fā)的慢性咳嗽。

美國咳嗽指南沒有提出CVA的具體診斷標準，認為支氣管激發(fā)試驗陽性是診斷CVA的關鍵指標，更強調抗哮喘治療后咳嗽緩解才能診斷CVA[15]。

日本咳嗽指南中CVA的診斷標準為以下9條(必須滿足所有7條)[19]：(1)咳嗽持續(xù)8周以上，無喘息，胸部聽診無哮鳴音；(2)既往無喘息或氣促等癥狀；(3)既往8周內無上呼吸道感染史；(4)氣道高反應性；(5)支氣管舒張劑治療有效；(6)咳嗽敏感性無增高；(7)胸部X線檢查無異常。日本CVA簡化診斷標準：(1)咳嗽至少持續(xù)8周，不伴有喘息癥狀，胸部聽診無哮鳴音；(2)支氣管舒張劑治療有效；(3)氣道高反應性；(4)痰和血的嗜酸粒細胞增高。以上簡化標準中必須滿足(1)和(2)，而(3)和(4)作為輔助檢查有助于診斷。

3.2 鑒別診斷 臨床工作中需與CVA相鑒別的疾病主要有變應性咳嗽(atopic cough, AC)、嗜酸粒細胞性支氣管炎(eosinophilic bronchitis without asthma, EB)、感染后咳嗽等(post-infectious cough，PIC)[20]。

3.2.1 變應性咳嗽： 患者有過敏性疾病史或過敏物質接觸史，變應原皮試陽性及血清總IgE或特異性IgE增高，痰液嗜酸性粒細胞增多，但無氣道高反應，支氣管舒張試驗陰性。BALF中嗜酸性粒細胞無增加。肺功能正常。支氣管擴張劑治療無效，而抗組胺藥物治療有效[18，19]。

3.2.2 嗜酸粒細胞性支氣管炎： 主要表現(xiàn)為慢性刺激性咳嗽，查體無異常體征。痰液嗜酸性粒細胞增多(≥2.5%)、BALF中嗜酸粒細胞增多，但無氣道高反應性。肺通氣功能正常。支氣管擴張劑治療無效。

3.2.3 感染后咳嗽： 可有一過性上呼吸道病毒感染導致的可逆性氣流受限以及氣道激發(fā)試驗陽性，通?？人猿掷m(xù)3～8周，如超過8周以上，不應考慮感染后咳嗽的診斷[15]。

4 治療

CVA治療目標為控制氣道炎性反應及緩解氣道痙攣。對過敏原過敏的CVA，應該避免過敏原的暴露或接觸。治療原則應盡早接受抗哮喘治療[15，18～20]。美國ACCP指南認為CVA初始治療應首選吸入糖皮質激素(簡稱激素)和吸入β2受體激動劑治療，推薦吸入激素治療療程應不少于8周[15]。我國咳嗽指南推薦大多數(shù)CVA患者吸入小劑量激素聯(lián)合支氣管擴張劑，治療時間不少于8周，或給予吸入激素與長效β2受體激動劑的復方制劑[18]。日本成人哮喘指南推薦：(1)如果CVA患者僅有間斷或陣發(fā)性咳嗽癥狀可按需使用短效β2受體激動劑或茶堿類藥物；(2)如果CVA有持續(xù)頻繁咳嗽、或陣發(fā)性咳嗽經β2受體激動劑治療無效時，應首選吸入激素治療；(3)CVA急性發(fā)作或吸入激素治療無效可選用短期口服激素治療[3，19]。常用藥物如下。

4.1 支氣管擴張劑 (1)吸入β2受體激動劑可以有效減輕咳嗽癥狀，但不能改善CVA氣道高反應性。(2)茶堿類藥物：我國與日本咳嗽指南均指出治療CVA可選用吸入激素聯(lián)合氨茶堿或茶堿類等治療[3，18]。

4.2 吸入激素 對于持續(xù)頻繁咳嗽的CVA患者建議將吸入激素治療作為一線治療方案，診斷CVA后就應盡快吸入激素治療，有利于控制氣道炎性反應[20]。目前認為CVA吸入激素可能通過降低氣道高反應性和抑制氣道炎性反應防止CVA進展為典型哮喘[15，19，20]。日本咳嗽指南推薦吸入激素的常用劑量為布地奈德400～800 μg/d或丙酸氟替卡松200～400 μg/d。如果單用吸入激素治療效果不佳，建議使用吸入激素與長效β受體激動劑的復方制劑，或加用茶堿緩釋制劑，或加用白三烯受體拮抗劑。

4.3 口服激素 以下情況可考慮短期口服激素：(1)CVA急性發(fā)作出現(xiàn)嚴重的或頑固性咳嗽；(2)經吸入激素治療無效的CVA患者。日本咳嗽指南建議醋酸潑尼松20～30 mg/d，口服3～7 d[19，20]。美國ACCP指南建議醋酸潑尼松40 mg/d(或相等劑量的其他糖皮質激素)口服1周，再繼續(xù)吸入激素治療[15]，或醋酸潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1，口服1～2周再以吸入激素序貫治療。根據(jù)我國患者的體質特點，建議口服激素的劑量為醋酸潑尼松20～30 mg/d或0.5 mg/kg，3～7 d，再給予吸入激素序貫治療。

4.4 白三烯受體拮抗劑 美國ACCP指南建議對于吸入支氣管擴張劑和吸入激素治療效果不佳者，在除外患者依從性差以及其他影響治療效果的情況后，在應用全身激素治療前可考慮加用白三烯受體拮抗劑[15]。目前建議使用白三烯受體拮抗劑治療同時聯(lián)合吸入激素治療，對不能耐受吸入激素或依從性差的患者，可考慮白三烯受體拮抗劑的單藥治療[15]。

5 預后

文獻報道在沒有接受治療患者約30%～45%成人CVA最終將發(fā)展為典型哮喘。預測CVA轉變?yōu)榈湫拖奈ｋU因素包括氣道高反應持續(xù)存在、氣道對乙酰甲膽堿過強反應、重癥嗜酸粒細胞性炎性反應、接觸變應原以及吸入激素治療無效等[17，19～22]。研究發(fā)現(xiàn)早期吸入激素不僅可以控制咳嗽癥狀，阻止CVA患者演變?yōu)榇?、氣道重構及慢性氣道阻塞，還可以有效預防CVA發(fā)展為典型哮喘[3,11,12,19,20]。應注意有些CVA患者停止吸入激素等治療后可能會病情復發(fā)，一部分患者可能有FEV1下降，因此應對CVA患者定期隨訪。由于目前缺乏前瞻性、多中心、大樣本、隨機對照的CVA臨床研究，如治療是否需要更長的療程以及影響預后的因素等尚需進一步明確[23～26]。

1 Glauser FL. Variant asthma[J].Ann Allergy，1972,30(8):457-459.

2 Desai D, Brightling C.Cough due to asthma, cough-variant asthma and non-asthmatic eosinophilic bronchitis[J]．Otolaryngol Clin North Am，2010,43(1):123-130．

3 Ohta K, Yamaguchi M, Akiyama K,et a1.Japanese guideline for adult asthma[J].Allergol Int，2011,60(2):115-145．

4 Chung KF, Pavord ID.Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet[J]. 2008,371(9621):1364-1374.

5 李斌愷,賴克方.慢性咳嗽的流行病學[J].中華結核和呼吸雜志,2010,33(1):62-66.

6 劉國梁,林江濤.“不明原因”慢性咳嗽的病因構成和臨床特征分析[J].中華結核和呼吸雜志,2009,32(6):422-425.

7 Niimi A，Matsumoto H，Mishima M．Eosinophilic airway disorders associated with chronic cough[J]．Pulm Pharmaeol Ther，2009,22(2):l14-120．

8 Matsuoka H, Niimi A, Matsumoto H, et a1．Inflammatory subtypes in cough-variant asthma: association with maintenance doses of inhaled corticosteroids[J].Chest，2010,138(6):1418-1425.

9 Matsumoto H,Niimi A,Tabuena RP,et al.Airway wall thickening in patients with cough variant asthma and nonasthmatic chronic cough[J].Chest,2007,131(4):1042-1049.

10 Niimi A,Matsumoto H,Minakuchi M, et a1．Airway remodelling in cough-variant asthma[J]．Lancet，2000,356:564-565．

11 Fujimura M，Ogawa H，Nishizawa Y,et al.Comparison of atopic cough with cough variant asthma：is atopic cough a precursor of asthma[J].Thorax，2003,58(1):14-18.

12 Matsumoto H，Niimi A，Takemura M,et a1.Prognosis of cough variant asthma：a retrospective analysis[J]．J Asthma，2006,43(2):131-135．

13 De Diego A, Martínez E, Perpiá M, et aL. Airway inflammation and cough sensitivity in cough-variant asthma[J].Allergy，2005,60(11):1407-1411.

14 Lee SY, Kim MK, Shin C, et al. Substance P - immunoreactive nerves in endobronchial biopsies in cough-variant asthma and classic asthma[J].Respiration，2003,70(1):49-53.

15 Dicpinigaitis PV.Chronic cough due to asthma: ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest,2006,129(1 Suppl):75S-79S.

16 Matanmoto H，Niimi A，Takemum M，et at.Features of cough variant asthma and classic asthma during methacholine．Induced brochoeortstrietion：cross-sectional study[J]．Cough，2009，5：3.

17 Takemura M,Niimi A,Matsumoto H,et al.Atopic features of cough variant asthma and classic asthma with wheezing[J].Clin Exp Allergy,2007,37(12):1833-1839.

18 中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南(2009版)[J]．中華結核和呼吸雜志，2009,32(6):407-413．

19 Kohno S，Ishida T，Uchida Y,et a1．The Japanese Respiratory Society guidelines for management of cough[J]．Respirology，2006,11(Suppl 4):135-186．

20 司明顯.成人咳嗽變異性哮喘45例臨床分析[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2011,14(2)：242-243.

21 Takemura M,Niimi A,Matsumoto H,et al.Clinical, physiological and anti-inflammatory effect of montelukast in patients with cough variant asthma[J].Respiration,2012,83(4):308-315.

22 Kita T,Fujimura M,Ogawa H,et al.Antitussive effects of the leukotriene receptor antagonist montelukast in patients with cough variant asthma and atopic cough[J].Allergol Int,2010,59(2):185-192.

23 Tamaoki J, Yokohori N, Tagaya E, et al. Comparable effect of a leukotriene receptor antagonist and long-acting beta-adrenergic agonist in cough variant asthma[J].Allergy Asthma Proc，2010,31:78-84.

24 胡紅.咳嗽變異性哮喘的診斷及治療進展[J].解放軍醫(yī)學雜志,2014,39(5):362-364.

25 宋平.小兒咳嗽變異性哮喘145例臨床分析[J].疑難病雜志，2008，7(10)： 618-619.

26 楊子妮，朱秀美，于曉燕.布地奈德聯(lián)合孟魯司特在小兒咳嗽變異性哮喘治療中的應用[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2012，24(3)：41-44.

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