張立魁，吳丹明，周玉斌，湯海濤，王成剛，易巍，賈琪，孫雨莘

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肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥6例臨床分析

張立魁，吳丹明，周玉斌，湯海濤，王成剛，易巍，賈琪，孫雨莘

目的 探討應(yīng)用普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)抗凝治療時(shí)所致肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的臨床診斷和治療。方法 回顧性分析應(yīng)用UFH和LMWH抗凝治療所致HIT患者6例的臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后。結(jié)果 221例患者應(yīng)用UFH和LMWH后發(fā)生HIT 6例(2.7%)。男5例，女1例，年齡49～73(63±12)歲，應(yīng)用UFH患者5例，應(yīng)用LMWH患者1例。血小板降低時(shí)間為應(yīng)用UFH和LMWH后5～12 d,中位時(shí)間7.4 d；最低降至(36～87)×109/L，下降幅度均>30%。其中3例患者發(fā)生血栓栓塞癥狀。所有患者均停用UFH和LMWH，改為阿加曲班或利伐沙班抗凝。血小板恢復(fù)正常時(shí)間3～14 d,中位數(shù)6.7 d，患者癥狀逐漸緩解或消失。隨訪4～17個(gè)月,中位數(shù)9.5個(gè)月，6例患者均未再出現(xiàn)血栓栓塞及出血并發(fā)癥。結(jié)論 HIT可導(dǎo)致血栓栓塞等嚴(yán)重后果，應(yīng)用UFH 和LMWH時(shí)需常規(guī)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，早期診斷和正確治療可降低致死率和致殘率。

肝素； 血小板減少；血栓栓塞；治療

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.02.029

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)是應(yīng)用普通肝素(unfractionated heparin，UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)抗凝時(shí)少見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。50%的HIT患者可發(fā)生血栓形成[1]，導(dǎo)致器官組織缺血壞死，嚴(yán)重者可危及生命?，F(xiàn)對(duì)6例HIT患者報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2009年1月—2013年6月，遼寧省人民醫(yī)院血管外科收治因動(dòng)脈或靜脈血栓和動(dòng)脈閉塞腔內(nèi)治療術(shù)后應(yīng)用UFH或LMWH抗凝患者221例，其中男157例，女64例，年齡25～77(59±15)歲，發(fā)生HIT 6例(2.7%)，男5 例，女1例，年齡49～73(63±12)歲，治療前血小板計(jì)數(shù)為121～257(179±107)×109/L。。置管溶栓應(yīng)用UFH (負(fù)荷劑量為0.4～0.5 mg/kg靜脈推注，經(jīng)微量泵自動(dòng)脈或靜脈導(dǎo)管泵入，追加劑量為6.25～10.42 mg/h) 持續(xù)抗凝5例；腔內(nèi)治療術(shù)后應(yīng)用LMWH(100 U/kg，每12 h 1次皮下注射)抗凝治療1例，均為首次應(yīng)用UFH或LMWH治療。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床確診HIT主要依據(jù)以下幾條標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)應(yīng)用肝素類藥物3～15 d內(nèi)，血小板減少<100×109/L,或從原來(lái)水平下降超過(guò)30%～50%；(2)可并發(fā)血栓栓塞性疾??；(3)HIT抗體陽(yáng)性；(4)停用肝素后，血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常；(5)除外血小板減少的其他原因。

1.3 基礎(chǔ)病及合并癥 6例HIT患者中，下肢深靜脈血栓形成患者3例，下肢動(dòng)脈硬化閉塞患者2例，下肢動(dòng)脈血栓形成患者1例。其中合并高血壓病3例，高脂血癥2例，糖尿病1例，陳舊性心肌梗死1例，陳舊性腦梗死1例。所有患者均無(wú)抗凝禁忌證。

1.4 臨床表現(xiàn) 應(yīng)用UFH的5例患者中，動(dòng)脈血栓導(dǎo)管溶栓患肢缺血加重且皮膚出現(xiàn)出血點(diǎn)1例；下肢深靜脈血栓導(dǎo)管溶栓患側(cè)肢體腫脹加重1例；股淺動(dòng)脈支架置入術(shù)后患者應(yīng)用LMWH，出現(xiàn)皮膚注射部位瘀斑(直徑約1.5 cm)，反復(fù)胸悶氣急并伴有心悸，患側(cè)第I、V足趾青紫、發(fā)涼1例；另外3例患者皮膚有不同程度的瘀斑或出血點(diǎn)。

1.5 輔助檢查 (1)實(shí)驗(yàn)室檢查：應(yīng)用UFH或LMWH后6例患者血小板均下降至100×109/L以下，最低降至(36～87)×109/L，較應(yīng)用前下降(51～105)×109/L，下降幅度均>30%。自應(yīng)用UFH或LMWH至血小板降低的時(shí)間為5～12 d，中位數(shù)7.4 d。(2)影像學(xué)檢查：1例動(dòng)脈血栓導(dǎo)管溶栓患者經(jīng)動(dòng)脈造影證實(shí)為股淺動(dòng)脈及腘動(dòng)脈內(nèi)血栓復(fù)發(fā)；1例下肢深靜脈血栓導(dǎo)管溶栓患者經(jīng)靜脈造影證實(shí)為髂股腘靜脈內(nèi)血栓形成加重。

1.6 治療與轉(zhuǎn)歸 診斷為HIT后，所有患者均立即停用UFH和LMWH。2例動(dòng)脈或靜脈血栓加重患者，保留動(dòng)脈或靜脈導(dǎo)管溶栓治療，UFH改為阿加曲班抗凝。阿加曲班用量為1.5～2.0 μg·kg-1·min-1，持續(xù)靜脈泵入。監(jiān)測(cè)凝血功能、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)維持在正常參考值的1.5～2.0倍?；颊甙Y狀緩解后拔除動(dòng)脈或靜脈鞘管，阿加曲班改為10 mg靜脈滴注2～3 h，每12 h 1次。另外3例導(dǎo)管溶栓患者因肢體癥狀緩解，予拔除導(dǎo)管，UFH改為利伐沙班10 mg口服，每天2次。1例應(yīng)用LMWH患者亦改為利伐沙班10 mg口服，每天2次。患者均在血小板恢復(fù)正常后重疊應(yīng)用華法林，待國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)穩(wěn)定維持在2～3后停用利伐沙班，長(zhǎng)期應(yīng)用華法林抗凝。所有患者血小板均逐漸恢復(fù)至100×109/L以上，恢復(fù)時(shí)間3～14 d，中位數(shù)6.7 d 。2例動(dòng)脈或靜脈血栓加重患者血栓逐漸溶解，患肢癥狀緩解。另外1例股淺動(dòng)脈支架置入術(shù)后患者胸悶氣急及心悸等癥狀經(jīng)對(duì)癥治療緩解，第I、V足趾于18 d后恢復(fù)正常顏色及溫度。其余3例患者瘀斑及出血點(diǎn)消失，無(wú)血栓栓塞及其他癥狀。6例患者隨訪4～17個(gè)月,中位數(shù)9.5個(gè)月，均未出現(xiàn)血栓栓塞及出血并發(fā)癥。

2 討 論

HIT是應(yīng)用UFH和LMWH治療時(shí)的嚴(yán)重并發(fā)癥，多在使用肝素后4～10 d發(fā)病[3]，血小板計(jì)數(shù)明顯下降(>50%)[4]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HIT的危險(xiǎn)外科高于內(nèi)科，UFH高于LMWH[5]。HIT的發(fā)生率在應(yīng)用UFH的患者中為1%～5%，LMWH 中<1%。本組HIT發(fā)生率為2.7%(6/221)，與報(bào)道一致[1]。HIT分為2型：I型為非免疫性反應(yīng)，可表現(xiàn)為早期血小板的輕度降低，通常很少<80×109/L，不會(huì)出現(xiàn)出血和栓塞并發(fā)癥，即使繼續(xù)應(yīng)用UFH和LMWH，血小板也可自行恢復(fù)正常；II型即臨床特指的HIT，是一種免疫介導(dǎo)的抗體反應(yīng)，應(yīng)用肝素后血小板被激活產(chǎn)生血小板因子4(PF4)，免疫介導(dǎo)肝素與之結(jié)合形成復(fù)合物抗體，即HIT抗體。近期研究顯示，健康人群接受肝素治療后也可出現(xiàn)肝素-PF4抗體，但出現(xiàn)肝素-PF4抗體并非必定發(fā)生HIT，原因尚不清楚[6]。II型HIT多發(fā)生在應(yīng)用UFH 或LMWH后的5～10 d，血小板計(jì)數(shù)可明顯下降(>50%),可導(dǎo)致危及生命的血栓栓塞綜合征(heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome，HITTS)，包括心肌梗死[7]、卒中、肢體血管的血栓形成和肺動(dòng)脈栓塞等。還可出現(xiàn)局部皮膚損害和全身反應(yīng)[8]，如局部注射部位痛性紅斑和皮膚壞死，以及發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸痛、高血壓、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難等。

HIT的診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血小板計(jì)數(shù)減少情況、肝素誘導(dǎo)的血小板聚集實(shí)驗(yàn)(heparin-induced platelet aggregation,HIPA)、14C血清釋放素試驗(yàn)(SRA)和HIT抗體檢測(cè)結(jié)果，并參照4T評(píng)分系統(tǒng)來(lái)確定。SRA和HIPA均具有較高的特異性和敏感性，是診斷HIT的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于費(fèi)時(shí)且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)，故尚未廣泛開展[9，10]。受條件所限，我們未能檢測(cè)SRA、HIPA和HIT抗體，但依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及血小板計(jì)數(shù)的變化，仍能早期得出HIT的診斷。

由于HIT的高危險(xiǎn)性，一旦確診，應(yīng)立即治療。HIT的治療可總結(jié)為6A原則[11]：(1)立即停用并避免再次接觸肝素，包括UFH和LMWH以及肝素化的導(dǎo)管等；(2)應(yīng)用非肝素類藥物替代抗凝治療；(3)監(jiān)測(cè)HIT抗體以證實(shí)診斷；(4)避免輸注血小板；(5)等待血小板恢復(fù)；(6)評(píng)估下肢血管血栓形成情況。在治療時(shí)需避免一些藥物或措施，包括：(1)華法林，早期可導(dǎo)致維生素K依賴的蛋白C水平的迅速下降，在沒有其他藥物抗凝的情況下可導(dǎo)致肢體靜脈性壞疽，應(yīng)在血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后應(yīng)用[12]；(2)血小板，此時(shí)輸注血小板等于“火上澆油”，加重血栓形成；(3)腔靜脈濾器，可導(dǎo)致破壞性的腔靜脈、髂靜脈及下肢深靜脈血栓形成；(4)LMWH，HIT時(shí)會(huì)與UFH產(chǎn)生交叉反應(yīng)。

目前用于治療HIT的藥物包括直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitors，DTI)和凝血因子Xa抑制劑。二者通過(guò)抑制凝血酶活性或凝血酶的生成起抗凝作用[13]，對(duì)血小板均無(wú)影響。直接凝血酶抑制劑來(lái)匹盧定(lepirudin)和阿加曲班(argatroban)已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療HIT。通過(guò)監(jiān)測(cè)APTT來(lái)判斷來(lái)匹盧定的療效，通常需維持在正常值的1.5～2.5倍。該藥通過(guò)腎臟排泄，腎功能不全患者慎用或禁用[6]。阿加曲班亦需將APTT維持在正常值的1.5～2.5倍。其半衰期短，通過(guò)肝臟排泄，可用于腎功能不全患者，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，也無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)用更為安全[13]。本文2例HIT患者應(yīng)用阿加曲班進(jìn)行替代治療，抗凝效果及安全性滿意。凝血因子Xa抑制劑包括達(dá)那肝素(danaparoid)、磺達(dá)肝癸鈉(fondaparinux)、阿哌沙班(apixaban)和利伐沙班(rivaroxaban)等。利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制因子Xa的口服藥物，可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班服用后2～4 h達(dá)到最大血藥濃度，約2/3通過(guò)代謝降解，經(jīng)由腎臟及糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過(guò)腎臟在尿液中排泄。對(duì)于輕中度腎臟損害(肌酐清除率30～80 ml/min)的患者，無(wú)需調(diào)整藥物劑量。利伐沙班口服方便，安全性高，無(wú)需監(jiān)測(cè)，與華法林相比不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。研究顯示，直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群(dabigatran)、Xa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班與PF4之間不存在相互作用，未來(lái)可能會(huì)成為HIT患者替代抗凝治療的理想藥物[15]。本文將利伐沙班作為HIT時(shí)的抗凝治療藥物，抗凝效果良好，未發(fā)現(xiàn)出血及血栓形成等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。血小板恢復(fù)正常(>150×109/L)后，可改為華法林或繼續(xù)應(yīng)用利伐沙班抗凝，依據(jù)病情治療3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。

總之，HIT是臨床應(yīng)用UFH 和LMWH時(shí)遇到的嚴(yán)重并發(fā)癥，可繼發(fā)嚴(yán)重后果，臨床上需提高對(duì)其重視程度，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、以降低致殘及致死率。應(yīng)用UFH和LMWH抗凝時(shí)需常規(guī)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，一旦確診HIT，立即應(yīng)用非肝素類抗凝藥物進(jìn)行替代治療，以避免血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生。新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)可能會(huì)使HIT的治療更安全便捷。

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110016 沈陽(yáng)，遼寧省人民醫(yī)院血管外科

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