李群，張金華，于鳳泉

（山東省臨沂市沂水中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 沂水 276400）

Graves病患者治療前后腎上腺皮質(zhì)功能的變化

李群，張金華，于鳳泉

（山東省臨沂市沂水中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 沂水 276400）

目的探討Graves病患者治療前后腎上腺皮質(zhì)功能的變化，評(píng)估臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的影響。方法通過比較輕重度Graves病患者治療前后皮質(zhì)醇對(duì)小劑量腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激的反應(yīng)，判斷其腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài)。結(jié)果兩組患者在無應(yīng)激狀態(tài)下腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前，重度甲亢對(duì)小劑量ACTH的反應(yīng)較輕度甲亢組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；經(jīng)過6～12月的藥物治療甲狀腺功能達(dá)正常后，重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，兩組患者對(duì)小劑量ACTH的反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），重度甲亢組治療后與治療前比較，上述指標(biāo)明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論在嚴(yán)重的甲亢患者午夜地塞米松抑制后皮質(zhì)醇對(duì)小劑量ACTH反應(yīng)是衰減的，持續(xù)嚴(yán)重的甲狀腺毒癥可能與腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能減退有關(guān)。

腎上腺皮質(zhì)功能；甲狀腺毒癥；Graves病

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）是由多種原因引起的甲狀腺激素分泌過多所導(dǎo)致的一組綜合征，其與腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能的關(guān)系目前缺乏確鑿證據(jù)。早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明[1]，長期的甲亢可能與腎上腺皮質(zhì)功能儲(chǔ)備下降有關(guān)，但在臨床甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能的變化研究較少。本文參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[2]，應(yīng)用小劑量（1μg）腎上腺皮質(zhì)激素（adreno cortico hormones，ACTH）興奮試驗(yàn)評(píng)估

Graves病患者在甲亢狀態(tài)及甲狀腺功能正常狀態(tài)時(shí)腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能的變化，為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料

隨機(jī)選擇42例初診為Graves病患者。其中，男16例，女26例；年齡19～60歲，平均（39.2±6.5）歲。入選患者按甲亢的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行病情分度[3]：①輕度甲亢組：22例，其中男9例，女，13例；年齡21～56歲，平均40.3歲。②重度甲亢組：20例，其中男8例，女12例；年齡19～60歲，平均36.2歲。所有入選患者均經(jīng)知情同意并簽署同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：初診為Graves病患者，所有患者以前未經(jīng)治療。Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床甲亢癥狀和體征；②甲狀腺彌漫性腫大（觸診和B超證實(shí)）；③血清TSH濃度降低，甲狀腺激素濃度升高；④眼球突出和其他浸潤性眼征；⑤TRAb陽性。以上①②為必備條件，③④⑤為輔助條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲亢危象、已確診腎上腺或垂體功能減退、近期使用糖皮質(zhì)激素、腫瘤、庫興綜合征、懷孕、小于18或大于75歲的患者。

1.2治療方法

所有入選患者在甲亢開始治療前測(cè)定24 h尿游離皮質(zhì)醇（24 h尿F），行地塞米松抑制后再進(jìn)行小劑量ACTH興奮試驗(yàn)，經(jīng)8～12周口服藥物治療后處于一個(gè)穩(wěn)定的甲狀腺功能狀態(tài)時(shí)重復(fù)以上試驗(yàn)，對(duì)口服藥物過敏或不適宜應(yīng)用口服藥物者退出該試驗(yàn)。

1.3檢測(cè)方法

試驗(yàn)前開始留取24 h尿測(cè)定游離皮質(zhì)醇，抽血測(cè)皮質(zhì)醇；隨后在晚24點(diǎn)，每例患者給予地塞米松1 mg口服抑制內(nèi)源性促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇的分泌，患者禁食，于8 Am，緩慢靜脈注射ACTH1-24（1μg），分別于注射前15 min、注射同時(shí)、注射后15、30、60及90 min分別抽取靜脈血檢測(cè)血清皮質(zhì)醇濃度，根據(jù)檢測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算濃度時(shí)間曲線下面積（area under curve，AUC）。第一次抽血時(shí)同時(shí)抽取FT3、FT4、TSH、TR-Ab，TPO-Ab。皮質(zhì)醇的測(cè)定：化學(xué)發(fā)光法，試劑盒由美國DPC公司提供（Los Angeles，USA），儀器使用IMMULITE 1000分析儀。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較及組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組研究對(duì)象治療前后24 h尿F及1 mg地塞米松抑制后血皮質(zhì)醇濃度的比較

兩組研究對(duì)象治療前后組間及組內(nèi)比較24 h尿F差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)1 mg地塞米松抑制后，血皮質(zhì)醇（-15 min）均被抑制，組間及組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見附表。

附表 兩組研究對(duì)象ACTH刺激血清皮質(zhì)醇的動(dòng)態(tài)測(cè)定結(jié)果

2.2ACTH興奮試驗(yàn)

2.2.1兩組研究對(duì)象治療前后組間皮質(zhì)醇濃度及AUG比較治療前，重度甲亢各點(diǎn)皮質(zhì)醇濃度及AUC與輕度甲亢組比較均明顯降低（P＜0.05），治療后兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2兩組研究對(duì)象治療前后組內(nèi)皮質(zhì)醇濃度及AUG比較在重度甲亢組，治療后各點(diǎn)皮質(zhì)醇濃度及AUC與治療前明顯升高（P＜0.05）。在輕度甲

亢組，治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

最早關(guān)于甲亢與腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能的研究始于2000年，TSATSOULIS等[4]研究發(fā)現(xiàn)，重度甲亢患者腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH刺激反應(yīng)能力下降，意味著重度甲亢患者腎上腺皮質(zhì)的應(yīng)激能力降低。重度甲亢病程短者，腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能無明顯改變，說明腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能損害與病程長短有關(guān)。2003年國內(nèi)李清懷等[5]和2014年AGBAHT等[6]的研究也同樣得出重度甲亢患者的腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能明顯減低的結(jié)論。

本研究顯示，兩組研究對(duì)象在基礎(chǔ)狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。無應(yīng)激狀態(tài)下，兩組研究對(duì)象治療前后組間及組內(nèi)比較24 h尿F差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)1mg地塞米松抑制后，血皮質(zhì)醇（-15 min）均被抑制，組間及組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)ACTH興奮后，重度甲亢組與對(duì)照組及輕度甲亢組比較血清皮質(zhì)醇濃度上升幅度明顯偏低，速度偏慢，AUC也表明單位時(shí)間內(nèi)腎上腺皮質(zhì)醇釋放量明顯低于后兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說明甲亢的嚴(yán)重程度是影響腎上腺分皮質(zhì)儲(chǔ)備功能的重要因素。

經(jīng)過6～12月的藥物治療，當(dāng)甲亢患者的甲狀腺功能恢復(fù)正常時(shí)，重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，兩組患者對(duì)小劑量ACTH的反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但重度甲亢組治療后與治療前比較，各點(diǎn)血清皮質(zhì)醇濃度及AUC明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[4-5]。綜合以上結(jié)果提示，腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能在嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)是減退的，而且這種反應(yīng)似乎是一個(gè)可逆的現(xiàn)象，他會(huì)在甲狀腺功能恢復(fù)正常后得以改善。對(duì)于重度甲亢患者腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備功能衰減的機(jī)制目前尚不清楚。既往研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能有刺激作用，在輕度甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)時(shí)其皮質(zhì)醇降解加速，但其產(chǎn)量也增加，使皮質(zhì)醇循環(huán)水平維持在正常范圍內(nèi)[1]。另有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺危象患者的皮質(zhì)醇水平明顯低下，表明該患者存在相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全的表現(xiàn)[7]。推測(cè)可能的機(jī)制為早期甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)時(shí)，腎上腺必然以最大的分泌能力跟上的皮質(zhì)醇代謝降解，維持機(jī)體需要，隨著甲亢狀態(tài)嚴(yán)重程度增加，皮質(zhì)醇分泌速度已跟不上其代謝降解的速度，且腎上腺對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素刺激的反應(yīng)的儲(chǔ)備逐漸減弱，對(duì)額外刺激的應(yīng)激能力下降，最終導(dǎo)致一個(gè)相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全。

總之，該研究表明嚴(yán)重的Graves病患者，地塞米松抑制后皮質(zhì)醇對(duì)小劑量ACTH反應(yīng)衰減，嚴(yán)重的甲狀腺毒癥可能與腎上腺皮質(zhì)儲(chǔ)備減少相關(guān)。

[1]KAMILARIS TC,DEBOLD CR,JOHNSON EO,et al.Effects of short and long duration hypothyroidism and hyperthyroidism on the plasma adrenocorticotropinandcorticosterone responsesto ovine corticotropin-releasing hormone in rats[J].Endocrinology, 1991,128(5):2567-2576.

[2]DICKSTEIN G,SPIGEL D,ARAD E,et al.One microgram is the lowest ACTH dose to cause a maximal cortisol response. there is no diurnal variation of cortisol response to submaximal ACTH stimulation[J].European Journal of Endocrinology/European Federation of Endocrine Societies,1997,137(2):172-175.

[3]劉新民.實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,1997:63-69.

[4]TSATSOULIS A,JOHNSON EO,KALOGERA CH,et al.The effectof thyrotoxicosisonadrenocorticalreserve[J].European Journal of Endocrinology/European Federation of Endocrine Societies,2000,142(3):231-235.

[5]李清懷,張彥榮,楊曉紅,等.甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者腎上腺皮質(zhì)功能的變化[J].中華普通外科雜志,2003,18(8):496-497.

[6]AGBAHT K,GULLU S.Adrenocortical reserves in hyperthyroidism[J].Endocrine,2014,45(1):136-143.

[7]KAWAGUCHI M,IWATA S,KAMIYA Y,et al.Thyroid storm associated with probable subclinical hypoadrenocorticism in an elderly woman[J].Intern Med,1992,31(10):1236-1238.

（張蕾 編輯）

Functional changes of adrenal cortex in patients with Graves'disease before and after treatment

Qun LI,Jin－h(huán)ua ZHANG,Feng－quan YU
(Department of Endocrinology,Yishui Central Hospital of Linyi, Yishui,Shandong 276400,P.R.China)

【Objective】To explore the functional changes of adrenal cortex in patients with Graves'disease before and after treatment and assess the impact of clinical hyperthyroidism on adrenocortical reserve.【Methods】The response of adrenal cortex to low－dose ACTH stimulation was detected and compared between mild and severe patients with hyperthyroidism before and after treatment.【Results】Under no stress reaction,baseline serum cortisol had no significant difference between both groups(P＞0.05).Before treatment, the reaction to low－dose ACTH stimulation significantly decreased in the severe group compared with that in the mild group(P＜0.01).After drug therapy for 6～12 months,the tests were repeated,the values of the two groups had no differences(P＞0.05);but the reactions after treatment in the severe group significantly increased compared with that before treatment(P＜0.01).【Conclusions】In patients with severe thyrotoxicosis, cortisol secretion in response to low－dose ACTH stimulation following dexamethasone suppression is lower in the hyperthyroid state than in the euthyroid state.It appears that sustained severe thyrotoxicosis may be associated with diminished adrenocortical reserve.

adrenal cortex function,thyrotoxicosis,Graves'disease

R586

B

1005-8982（2015）24-0042-03

2015-02-02