朱愛群，張靜平，向旭東

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院急診科，湖南 長沙 410011；2.中南大學(xué)護理學(xué)院，湖南 長沙 410013）

血尿酸與主動脈夾層關(guān)系的Meta分析

朱愛群1，張靜平2，向旭東1

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院急診科，湖南 長沙 410011；2.中南大學(xué)護理學(xué)院，湖南 長沙 410013）

目的綜合評價血尿酸水平與主動脈擴張和主動脈夾層的關(guān)系，為主動脈夾層的預(yù)防和診治提供依據(jù)。方法利用計算機檢索中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和PubMed、Embase（1995年1月-2014年12月），收集國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)血尿酸水平與主動脈擴張和主動脈夾層的病例對照研究，采用RevMan 5.2軟件進行分析。結(jié)果共納入12項研究，共4 043例研究對象。Meta分析結(jié)果顯示，血尿酸與主動脈擴張和主動脈夾層總體效應(yīng)檢驗Z=2.23，P=0.03[WMD=60.32，95%CI（7.36，113.28）]。血尿酸與亞組主動脈擴張之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=60.35，95%CI（25.57，95.14），P=0.0007]，但與主動脈夾層之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=58.39，95%CI（-21.24，138.01），P=0.15]。總的失安全系數(shù)Nfs0.05=2 866，提示Meta分析結(jié)果可靠。結(jié)論高尿酸與主動脈擴張關(guān)系更為密切，高尿酸與主動脈夾層的關(guān)系可能受到其他危險因素的交互影響。

血尿酸；主動脈擴張；主動脈夾層；Meta分析

主動脈擴張（aortic aneurysm，AA）及主動脈夾層（aortic dissection，AD）是嚴重危害人類生命的主動脈疾病。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，兩者存在著相似的病理組織結(jié)構(gòu)改變：主動脈中膜彈力纖維變細、減

少、斷裂，膠原纖維增生，循環(huán)蛋白片段改變[1-3]。尿酸與代謝綜合征、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，1996年P(guān)ATETSIOS[4]提出尿酸與主動脈擴張和冠心病可能存在相關(guān)性，并隨著螺旋CT應(yīng)用于臨床，國內(nèi)外針對尿酸（uric acid，UA）與主動脈疾病之間的關(guān)系進行了大量的研究，但研究結(jié)果尚不一致。本研究收集近20年來國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)尿酸與主動脈擴張和主動脈夾層相關(guān)文獻，采用Meta分析方法對兩者的關(guān)系進行一次全面的系統(tǒng)評價，為主動脈夾層的進一步防治提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源

在PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫使用主題詞“risk factor”and“aortic dissection”、“uric acid”and“aortic”進行檢索。在中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)中使用主題詞“主動脈夾層”并含“因素”、“尿酸”并含“主動脈”進行檢索，收集1995年1月-2014年12月國內(nèi)外公開發(fā)表的尿酸與AA和AD關(guān)系的研究文獻，檢索語種分別為英語與漢語。

1.2納入標準

①納入1995～2014年公開發(fā)表的、研究血尿酸水平與AA和AD關(guān)系的病例對照研究。②病例診斷標準明確。AD的診斷標準：結(jié)合病史，發(fā)病時癥狀、體征、經(jīng)CT或核磁共振（MRI）、血管造影確診。AA的診斷標準：經(jīng)螺旋CT或超聲心動圖確診。③可提取樣本含量、均數(shù)、標準差等數(shù)據(jù)。④排除重復(fù)發(fā)表、綜述以及無法提取數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析的文獻。重復(fù)發(fā)表的文獻以較高級別或英文文獻確定。涉及含有多亞組研究時，提取與本研究相關(guān)的病例組與對照組。將SUA值按1 mg/dl=59.50μmol/L統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為μmol/L進行計算分析。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析通過由Cochrane圖書館下載的軟件RevMan 5.2完成。統(tǒng)計量用WMD及其95% CI，先對納入資料用Q檢驗進行異質(zhì)性檢驗，各研究間不存在異質(zhì)性時（P＞0.05）用固定效應(yīng)模型分析，有異質(zhì)性（P≤0.05）時用隨機效應(yīng)模型分析。

1.4敏感性分析

將納入文獻分AD和AA兩個組分別分析，同時應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型分別計算合并WMD值及其95%CI，并比較其結(jié)果，根據(jù)結(jié)果的一致程度反映合并結(jié)果的可靠性。

1.5發(fā)表偏倚的評估

根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選取隨機效應(yīng)模型，通過stata軟件相關(guān)法（Begg’s）進行發(fā)表偏倚分析，并通過公式[Nfs0.05=(∑Z/1.64)2-k]計算失安全系數(shù)[5]。

2 結(jié)果

2.1文獻基本情況

通過PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫初檢相關(guān)文獻2554篇，CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)中1 278篇。經(jīng)過剔除綜述、重復(fù)文獻并閱讀文題和摘要，獲得尿酸與主動脈疾病密切相關(guān)的文獻42篇，進一步閱讀全文，最終符合納入標準的有關(guān)血UA與AD、AA關(guān)系的文獻共12篇[6-17]，依據(jù)文獻研究對象及數(shù)據(jù)不同，得到14組研究數(shù)據(jù)。其中中文文獻6篇，英文6篇。包括4 043例研究對象，其中病例組2 012例，對照組2 031例；主動脈夾層9組，主動脈擴張5組；研究對象來自土耳其4篇，日本、意大利各1篇，其余來自中國人群，12篇文獻的特征見附表。溫丹b組[8]病例來源于慢性主動脈夾層，對照來源于高血壓患者。另一組[10]的對照組同樣來源于高血壓患者。

2.2Meta分析結(jié)果

納入的14項研究組間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（χ2= 1 353.23，df=13，P=0.000），故使用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示總體樣本中2組血UA水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，總體效應(yīng)Z=2.23，P=0.03，WMD= 60.32，95%CI（7.36，113.28）。進一步分析亞組AD和AA，結(jié)果顯示，AD病例組與對照組之間血UA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=58.39，95%CI（-21.24，138.01），P=0.15]；AA病例組與對照組之間血UA水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=60.35，95%CI（25.57，95.14），P=0.000 7）]。見圖1。

2.3敏感性分析結(jié)果

分析結(jié)果改用固定效應(yīng)模型計算得出的總體樣本W(wǎng)MD=71.44，95%CI（66.82，76.05），P=0.000。采用兩種模型計算得出的合并WMD值非常接近，說明結(jié)果可靠。高血壓是AD的主要危險因子，因此AD排除兩組研究數(shù)據(jù)[8，10]，進一步進行敏感性分析。結(jié)果排除慢性主動脈夾層及對照組為高血壓患者后，AD統(tǒng)計學(xué)結(jié)果未發(fā)生明顯改變[WMD=68.97，95% CI（-22.46，160.40），P=0.14]，說明結(jié)果可靠。

2.4發(fā)表偏倚

經(jīng)stata（Egger）進行發(fā)表偏倚分析并繪制Egger圖，見圖2。結(jié)果顯示Egger檢驗t=-1.83，P=0.092＜

0.1，提示可能存在發(fā)表偏倚。經(jīng)過計算得知失安全系數(shù)Nfs0.05=2 866，Nfs0.01=1 413。需要2 866個陰性結(jié)果才能推翻血UA升高是AD、AA危險因素的結(jié)論。從本文的Nfs值來看，本文受偏倚影響較小，可靠性比較好。

附表 SUA與AD關(guān)系Meta分析研究文獻特征

圖1 尿酸水平與主動脈夾層關(guān)系的Meta分析結(jié)果

圖2 文獻發(fā)表偏倚Egger圖

3 討論

高尿酸血癥常伴隨微血管與大血管的損害[18-19]，是高血壓、冠心病、代謝性疾病的重要危險因素。越來越多的研究提示高尿酸血癥與AD和AA有關(guān)。本研究檢索出的8篇AD研究文獻中4篇報道兩者有關(guān)聯(lián)[6-7，9，11]，4篇報道無關(guān)聯(lián)[8，10，12-13]。此外，1篇陽性結(jié)果文獻[20]顯示，高尿酸與主動脈夾層的危險性O(shè)R＾=3.26，因不能獲得尿酸均數(shù)與標準差未納入Meta分析。本研究結(jié)果顯示，尿酸與主動脈夾層亞組間沒有顯著相關(guān)性，但在李楊[6]的多中心大樣本研究中有顯著相關(guān)性。本研究納入Meta分析的14組研究數(shù)據(jù)在性別、年齡方面均進行匹配，病例組與對照組人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義，各研究結(jié)果可信。Meta分析屬于觀察性研究，在設(shè)計、資料收集、統(tǒng)計分析過程中難免存在偏倚，但可以通過失安全系數(shù)Nfs進行估計，經(jīng)計算失安全系數(shù)Nfs0.05=2 866，Nfs0.01= 1 413，需要2 866個陰性結(jié)果才能推翻血UA升高是AD和AA危險因素的結(jié)論。因此，高UA可能是AD和AA的危險因子。

高尿酸血癥可通過氧化應(yīng)激途徑參與主動脈血管內(nèi)皮損傷[21]，動物試驗大鼠造模后高尿酸組大鼠血清ET-1、ICAM均較對照組顯著升高，一氧化碳NO較對照組顯著降低，主動脈eNOS表達減少，ET-1、ICAM表達增強，提示大鼠主動脈早期內(nèi)皮損傷[22]。尿酸可減少牛主動脈內(nèi)皮基礎(chǔ)一氧化碳產(chǎn)生率和VEGF誘導(dǎo)的NO合成[23]，KANG等[24]曾進行體外實驗顯示，使用高尿酸培養(yǎng)液培養(yǎng)人臍靜脈平滑肌細胞和人臍靜脈內(nèi)皮細胞，發(fā)現(xiàn)尿酸可以上調(diào)人臍靜脈平滑肌細胞和人臍靜脈內(nèi)皮細胞CRP mRNA及促進蛋白釋放增加。在主動脈擴張患者個體觀察到血清尿酸濃度越高，可能代表著血清抗氧化能力越高[15]，與本研究結(jié)果一致，病例組UA水平均高于對照組。隨著尿酸濃度增加，細胞凋亡率明顯增加[25]，但Meta分析尿酸與主動脈夾層之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能因為其他危險因素如高血壓與尿酸有交互作用[26-27]，而掩蓋了尿酸與主動脈夾層的關(guān)系。以上研究表明，高尿酸血癥可通過血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞損傷血管，促進AA、AD的發(fā)生與發(fā)展。

本研究不足之處：除Meta分析方法本身的缺點之外，可能還存在選擇偏倚和語言偏倚的影響，本次研究納入的文獻均為病例對照研究，只能表明兩者之間有關(guān)聯(lián)。故需要開展持續(xù)大規(guī)模流行病學(xué)研究及實驗研究，進一步證明兩者之間的因果關(guān)系。

[1]楊守國.主動脈夾層與動脈瘤TGF-β1的差異表達與彈力蛋白代謝在胸主動脈夾層發(fā)病機制中的作用[D].上海:復(fù)旦大學(xué),2011:10.

[2]KARAPANAGIOTIDIS GT,ANTONITSIS P,CHAROKOPOS N, et al.Serum levels of matrix metalloproteinases-1,-2,-3 and-9 in thoracic aortic diseases and acute myocardial ischemia[J].J Cardiothorac Surg,2009,4:59.

[3]MARSHALL LM,CARLSON EJ,O'MALLEY J,et al.Thoracic aortic aneurysm frequency and dissection are associated with fibrillin-1 fragment concentrations in circulation[J].Circ Res,2013, 113(10):1159-1168.

[4]PATETSIOS P,RODINO W,WISSELINK W,et al.Identification of uric acid in aortic aneurysms and atherosclerotic artery[J].Ann N Y Acad Sci,1996,800(11):243-245.

[5]麥勁壯,李河,方積乾,等.Meta分析中失安全系數(shù)的估計[J].循證醫(yī)學(xué),2006,6(5):46-52

[6]李楊,劉思奇,段維勛,等.國人主動脈夾層發(fā)病的危險因素分析[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2014,(4):411-415.

[7]王奕.D-二聚體,血尿酸與主動脈夾層的關(guān)系[J].嶺南心血管病雜志,2014,20(3):87-89.

[8]溫丹.炎癥因子與大動脈炎及主動脈夾層的關(guān)聯(lián)研究[D].北京:北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,2012.

[9]唐楊烽,徐激斌,徐志云,等.血尿酸水平與主動脈夾層的相關(guān)性研究[J].中國心血管病研究,2012,10(12):925-927.

[10]張國愷.血脂,胱抑素C,高敏C反應(yīng)蛋白與急性主動脈夾層發(fā)病,預(yù)后的相關(guān)性研究[D].汕頭:汕頭大學(xué),2010:5.

[11]朱愛群.主動脈夾層危險因素的病例對照研究[D].長沙:中南大學(xué),2010:5.

[12]CHEN XF,TANG LJ,JIANG JJ,et al.Increased levels of

lipoprotein(a)in non-smoking aortic?dissection patients[J].Clin Exp Med,2008,8(2):123-127.

[13]TAKEUCHI T,ADACHI H,OHUCHIDA M,et al.A case control study found that low albumin and smoking were associated with aortic dissection[J].J Clin Epidemiol,2004,57(4):386-391.

[14]?ANGA A,KOCAMAN SA,?ETIN M,et al.Increased epicardial adipose tissue thickness is correlated with ascending aortic diameter[J].Tohoku J Exp Med,2012,226(3):183-190.

[15]ESEN AM,AKCAKOYUN M,ESEN O,et al.Uric acid as a marker of oxidative stress in dilatation of the ascending aorta[J]. Am J Hypertens,2011,24(2):149-154.

[16]KAYA A,KAYA Y,GüNAYDIN ZY,et al.Relationship between serum gamma-glutamyl transferase levels with aortic root dilatation[J].Eurasian J Med,2014,46(2):89-95.

[17]GHIGLIOTTI G,BARISIONE C,GARIBALDI S,et al.CD16(+) monocyte subsets are increased in large abdominal aortic aneurysmsandaredifferentially relatedwithcirculating and cell-associated biochemical and inflammatory biomarkers[J].Dis Markers,2013,34(2):131-142.

[18]GRAYSON PC,KIM SY,LAVALLEY M,et al.Hyperuricemia and incident hypertension:a systematic review and meta-analysis[J].Arthritis Care Res(Hoboken),2011,63(1):102-110.

[19]FEIG DI,KANG DH,JOHNSON RJ.Uric acid and cardiovascular risk[J].N Engl J Med,2008,359(17):1811-1821.

[20]代玉川,李傳方,張猛,等.主動脈夾層與高尿酸血癥相關(guān)性研究[J].實用心腦肺血管病雜志,2012,20(4):22-23.

[21]BALAKUMAR P,SHARMA R,SINGH M.Benfotiamine attenuates nicotine and uric acid-induced vascular endothelial dysfunction in the rat[J].Pharmacol Res,2008,58(5/6):356-363.

[22]劉淑芬.高尿酸血癥與血管內(nèi)皮損傷的基礎(chǔ)與臨床研究[D].北京:北京協(xié)和醫(yī)院,2011:5.

[23]HONG Q,QI K,FENG Z,et al.Hyperuricemia induces endothelial dysfunction via mitochondrial Na+/Ca2+exchanger-mediated mitochondrial calcium overload[J].Cell Calcium,2012,51(5): 402-410.

[24]KANG DH,PARK SK,LEE IK,et al.Uric acid-induced c-reactive protein expression:implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(12):3553-3562.

[25]陳海霞.尿酸對血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響及其對細胞的損傷作用[D].長沙:中南大學(xué),2012.

[26]MAZZALI M,HUGHES J,KIM YG,et al.Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism[J].Hypertension,2001,38(5):1101-1106.

[27]SYAMALA S,LI J,SHANKAR A.Association between serum uric acid and prehypertension among US adults[J].J Hypertens, 2007,25(8):1583-1589.

（張西倩 編輯）

Association of serum uric acid and aortic dissection:a meta-analysis

Ai-qun ZHU1,Jing-ping ZHANG2,Xu-dong XIANG1
(1.Department of Emergency,the Second Xiangya Hospital,Central South University, Changsha,Hunan 410011,P.R.China;2.School of Nursing,Central South University,Changsha,Hunan 410013,P.R.China)

【Objective】To evaluate the relationship between serum uric acid(UA)and aortic aneurysm (AA)or aortic dissection(AD)with an attempt to provide evidences for the prevention and treatment of AA and AD.【Methods】Major online database including CNKI,WanFang,VIP,PubMed and Embase were searched for a period between January 1995 and December 2014 to collect case-control studies on the association between UA and AA or AD.The data were analyzed using RevMan 5.2 software and the potential bias was assessed by sensitivity analysis and fail-safe number.【Results】A total of 12 studies containing 4,043 subjects were enrolled.Meta analysis showed that the overall effect value wasZ=2.23,(P=0.03)and the weighted mean difference(WMD)value was 60.32 with 95%CI(7.36,113.28).In terms of subgroup analysis,SUA levels in the AA groups were remarkably higher than those of the control groups[WMD=60.35, 95%CI(25.57,95.14),P=0.0007],whereas there was no significant difference between the AD and the control groups[WMD=58.39,95%CI(-21.24,138.01),P=0.15].The loss of safety factor Nfs 0.05 of 2,866 indicated that the results of Meta analysis had a good reliability.【Conclusions】High serum UA is closely related with AA,and the relationship between UA and AD may be affected by the interaction of other risk factors.

uric acid;aortic aneurysm;aortic dissection;meta-analysis

R543.1

B

1005-8982（2015）24-0084-05

2015-01-21