張立，王春燕，孫昕，謝祎

（天津市海河醫(yī)院1.檢驗(yàn)科，2.呼吸科，3.預(yù)防科，天津 300350）

·臨床論著·

甲型H1N1流感病毒性重癥肺炎患者臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及肺功能的隨訪研究

張立1，王春燕1，孫昕2，謝祎3

（天津市海河醫(yī)院1.檢驗(yàn)科，2.呼吸科，3.預(yù)防科，天津 300350）

目的研究甲型H1N1流感病毒性肺后遺癥患者3年后的肺功能和臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的改變，探討臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)在治療長期肺后遺癥的應(yīng)用價(jià)值。方法收集該院2009年9月-2010年1月36例由H1N1流感病毒引起的肺炎患者的臨床資料，患者接受藥物治療后1周及（35.7±0.8）個(gè)月后癥狀及臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。回顧性分析患者隨訪期與急性期病情的關(guān)系以及隨訪期實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)與肺功能異常的聯(lián)系。結(jié)果36例患者3年的隨訪期實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)以及肺功能仍存在異常，總膽紅素（TBIL）在隨訪期與急性期相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），男性與女性在恢復(fù)期中性粒細(xì)胞、血?dú)夥治龊脱迕妇嬖陲@著性差異，肺功能數(shù)據(jù)顯示，隨訪患者的肺活量（FVC）與第一秒用力呼氣容積（FEV1）與正常參考值相比多數(shù)降低且均有顯著性差異，而FEV1/FVC值中1例＜75%，4例＞90%，最大呼氣中期流速（PEF）、50%呼氣流速（PEF50）和75%呼氣流速（PEF75）與正常參考值相比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在大多數(shù)患者中，肺一氧化碳彌散量（DLCO/SB）和肺泡氣量（TLCO/VA）數(shù)值均降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而在隨訪期中實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與肺功能指標(biāo)并無相關(guān)性。結(jié)論甲型H1N1流感病毒性肺炎患者出院3年后，臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)異常和肺功能障礙仍較為常見，通過臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)可能有助于指導(dǎo)甲型H1N1流感病毒性肺炎肺后遺癥患者的治療。

H1N1流感病毒；肺功能改變；實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)；隨訪研究

2009年暴發(fā)的甲型H1N1流感病毒是正黏病毒科的甲型流感病毒屬[1]。該病毒是由單股負(fù)鏈RNA組成，基因組約為13.6 kb，具有大小不等的8個(gè)獨(dú)立片段[2]。甲型H1N1流感病毒是由豬流感、禽流感和人流感3種流感病毒的基因片段組成，之前在人和豬中都未曾被檢測到[3]，這種新病毒株主要通過感染者咳嗽或打噴嚏等方式在人與人之間傳播，有時(shí)也可能是接觸病毒后再接觸自己的口鼻而引起，臨床主要表現(xiàn)為流感樣癥狀的急性呼吸道傳染病[4]，而部分患者病情可迅速進(jìn)展為繼發(fā)重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、呼吸衰竭[5]等病癥。很多臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示在H1N1流感病毒性肺炎的患者中可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及（或）淋巴細(xì)胞百分比下降[6]，乳酸脫氫酶，肌酸磷酸激酶，超敏C-反應(yīng)蛋白升高[7]，血氧分壓下降[8]等臨床實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)癥狀，但對于臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)在3年后隨訪的H1N1流感病毒性肺炎患者的檢查情況，尤其是對長期肺后遺癥患者的表現(xiàn)特征知之甚少。

筆者對甲型H1N1流感性肺炎存活患者3年后進(jìn)行隨訪，探討甲型H1N1重癥肺炎恢復(fù)3年后的臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和肺功能狀況，以期對今后甲型H1N1流感的診療和患者康復(fù)提供有益的資料?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2009年9月-2010年1月天津市海河醫(yī)院收治的甲型H1N1流感病毒性肺炎患者36例。其中，男22例，女14例，年齡范圍22～69歲，平均40歲?；颊咴?年后接受了臨床實(shí)驗(yàn)室、肺部影像及肺功能檢查?；颊叩脑\斷均符合衛(wèi)生部頒發(fā)的《甲型H1N1流感診治指南（2009年第3版）診斷標(biāo)準(zhǔn)和2006版《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者的鼻咽拭子樣本在中國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）通過實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測均發(fā)現(xiàn)為H1N1病毒陽性，為臨床確診病例。受試者均自愿參加本研究，并簽署了知情同意書。

1.2研究方法

患者出院平均（35.7±0.8）個(gè)月后檢查血常規(guī)、血生化、肺功能。

1.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞，動脈血氧分壓（PaO2）、吸入氧濃度[FiO2（%）]、PaO2/FiO2，血生化：肌酸激酶（CK）、氨基轉(zhuǎn)移酶（AST、ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）和總膽紅素（TBIL）等。

1.2.2肺功能檢測肺功能指標(biāo)包括常規(guī)肺通氣指標(biāo)：肺活量（FVC）、時(shí)間肺活量：第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/FVC、最大呼氣中期流速（PEF）、50%呼氣流速（PEF50）、75%氣流速（PEF75）；肺彌散功能指標(biāo)：肺一氧化碳彌散量（DLCO/SB）、肺泡氣量(TLCO/VA)。測定前患者休息30 min，每項(xiàng)指標(biāo)重復(fù)檢查2次，取最高值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，性別組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，隨訪期和急性期比較采用配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1隨訪期實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)特征

36例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者中，年齡分布以青年為主，嬰幼兒及老人少見，大多數(shù)病例的白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p少（7/36），少數(shù)患者白細(xì)胞總數(shù)升高（2/36），并且中性粒細(xì)胞比例升高且與正常值相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），血清酶異常表達(dá)，AST（P＜0.05）和LDH（P＜0.05）均顯著著升高，總膽紅素（TBIL）值也表達(dá)升高（P＜0.05）但無明顯差異。血?dú)夥治霰砻?，動脈血氧分壓（PaO2）正常參考值為95～100 mmHg，結(jié)果顯示18例異常，低于60的重度缺氧8例，而PaO2/FiO2動脈血氧分壓與吸入氧濃度比值，10例＜200 mmHg表明患者仍患有呼吸窘迫綜合征，在隨訪的患者當(dāng)中性別是影響患者

康復(fù)的一個(gè)重要因素。見表1。

表1 隨訪期甲型H1N1流感病毒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析

2.2隨訪期與急性期實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)改變的關(guān)系

隨訪期中白細(xì)胞總數(shù)與住院急性期相比沒有顯著性變化（P＞0.05），而中性粒細(xì)胞趨于正常，但仍沒有顯著性變化，雖然部分患者的血?dú)夥治龌謴?fù)正常，但總體變化與急性期相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪期間血清酶（CK、AST、ALT、LDH）也與急性期沒有顯著改變，但總膽紅素3年后的隨訪與住院期間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 36例甲型H1N1流感性肺炎急性期和隨訪期臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)特征

2.3隨訪期實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)與肺功能的關(guān)系

肺功能數(shù)據(jù)顯示，3年后的隨訪患者的肺活量（FVC）與一秒量（FEV1）數(shù)據(jù)與正常值相比，多數(shù)降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而FEV1/FVC值中1例＜75%，4例＞90%，說明多數(shù)患者有肺功能限制性障礙和嚴(yán)重阻塞性障礙，用力依賴型強(qiáng)，用力呼氣的最大流速（PEF）以及PEF50和PEF75雖然與正常參考值相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在大多數(shù)患者中，肺一氧化碳彌散量（DLCO/SB）和肺泡氣量（TLCO/VA）數(shù)值均降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在隨訪期中實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與肺功能指標(biāo)無相關(guān)性。見表3。

表3 隨訪期實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)與肺功能的關(guān)系

3 討論

新型甲型H1N1流感多數(shù)表現(xiàn)為輕度的流感樣綜合征，但在部分患者中可引發(fā)病毒性肺炎及ARDS，需要進(jìn)行機(jī)械通氣式治療，重癥ARDS是導(dǎo)致甲型H1N1流感患者死亡的最常見原因[9-10]，典型ARDS的病理過程分為3個(gè)階段：滲出期、增殖期和肺纖維化期[11]，甲型H1N1流感病毒性肺炎患者的長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)患者存在一定程度的肺功能障礙，而且胸部CT表現(xiàn)不同程度的網(wǎng)絡(luò)樣密度影[12]，但實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的相關(guān)分析較少。

甲型H1N1流感性肺炎患者的3年隨訪實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)以及肺功能檢測數(shù)據(jù)顯示，36例患者中年齡以青年為主，嬰幼兒及老人少見，大多數(shù)病例的白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p少差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，少數(shù)患者白細(xì)胞總數(shù)升高，但中性粒細(xì)胞比例顯著性升高，可能與甲型流感病毒感染后一部分CD3、CD4、CD8和CD19細(xì)胞的凋亡有關(guān)[13]，乳酸脫氫酶，肌酸磷酸激酶，氨基轉(zhuǎn)移酶和總膽紅素蛋白升高，而血清酶類蛋白含量升高原因可能與發(fā)熱、病毒感染導(dǎo)致中毒性肌炎有關(guān)[14]，動脈血氧分壓顯著性下降。3年后隨訪患者的肺活量（FVC）與一秒量（FEV1）數(shù)據(jù)與正常值相比多數(shù)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而FEV1/FVC值中1例＜75%，4例＞90%，說明多數(shù)患者有肺功能限制性障礙和嚴(yán)重阻塞性障礙，用力依賴型強(qiáng)，在絕大多數(shù)患者中，肺一氧化碳彌散量（DLCO/SB）和肺泡氣量（TLCO/VA）數(shù)值均降低且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在隨訪期中實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與肺功能指標(biāo)無相關(guān)性。隨訪研究顯示，甲型H1N1流感病毒性肺炎患者在3年的康復(fù)中實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)和肺功能仍存

在異常。

因此，應(yīng)該對所有甲型H1N1流感性肺炎患者進(jìn)行定期隨訪，包括胸部高分辨CT、肺功能和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的檢測，對于異常者考慮進(jìn)行相應(yīng)治療和康復(fù)指導(dǎo)以提高患者的健康質(zhì)量。

[1]World Health Organization.Swine flu illness in the United States and Mexico-update 2[EB/OL].(2009-04-26).http://www.who. int/csr/don/2009-04-26/en/index.html.

[2]王新華,劉宇,周榮斌,等.甲型H1N1流感的研究現(xiàn)狀[J].山東醫(yī)藥,2009,30(3):267-270.

[3]World Health Organization.Influenza-like illness in the United States and Mexico[EB/OL].WHO Epidemic and Pandemic Alert and Response.(2009-02-24).http://www.who.int/csr/don/2009-02-24/en/index.html.

[4]GRIESER C,GOLDMANN A,STEFFEN IG,et al.Computed tomography findings from patients with ARDS due to Influenza A (H1N1)virus-associated pneumonia[J].Eur J Radiol,2012,81(2): 389-394.

[5]蔡吉芬,楊云貴,周麗瓊,等.體外膜肺氧合與呼吸機(jī)治療重癥甲型H1N1流感病毒性肺炎體會[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,(3): 145-147.

[6]LUYT CE,COMBES A,BECQUEMIN MH,et al.Long-term outcomes of pandemic 2009 influenza A(H1N1)-associated severe ARDS[J].Chest,2012,142:583-592.

[7]蔣賢高,潘景業(yè),施伎蟬,等.甲型H1N1流感臨床特征及流行病學(xué)分析[J].中華臨床感染病雜志,2009,2(4):231-232.

[8]代冰,溫華,譚偉,等.新型甲型H1N1流感重癥和危重病例75例臨床分析[J].Chinese Journal of Practical Intemal Medicine,2010,30 (1):6-9

[9]CAO B,LI XW,MAO Y,et al.Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A(H1N1)virus infection in China[J].N Engl J Med,2009,361(26):2507-2517.

[10]NOVEL SWINE-ORIGIN INFLUENZA A(H1N1)VIRUS INVESTIGATION TEAM,DAWOOD FS,JAIN S,et al.Emergence of a novel swine-orgin influenza A(H1N1)virus in humans[J].N Engl J Med,2009,360(25):2605-2615.

[11]中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)[S].中國危重病急救醫(yī)學(xué),2006,18:706-710.

[12]劉景院,徐云良,孫燕,等.甲型H1N1流感肺炎合并急性呼吸窘迫綜合征的肺部CT及肺功能隨訪研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志, 2013,7(11):4752-4755.

[13]NICHOLS JE,NILES JA,ROBERTS NJ.Human lymphocyte apoptosis after exposure to influenza[J].A virus.J Virol,2001, 73(13):5921-5929.

[14]陳穎,王軍,溫華,等.重癥甲型H1N1流感患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化的臨床意義探討[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,40(2): 140-143.

（胥洪鵑 編輯）

A long-term follow-up study regarding clinical laboratory and lung fuction of H1N1 virus-associated pneumonia

Li ZHANG1,Chun－yan WANG1,Xin SUN2,Yi XIE3
(1.Department of Laboratory Medicine,2.Department of Respiratory Diseases,3.Department of Disease Prevention,Tianjin Haihe Hospital,Tianjin 300350,P.R.China)

【Objective】To evaluate long－term pulmonary sequelae on clinical laboratory testing in patients 3 years after novel influenza A(H1N1)virus－associated pneumonia.【Methods】Thirty－six patients hospitalized for H1N1 virus－associated pneumonia in our hospital between September 2009 and January 2010 were included.The patients underwent clinical laboratory testing(35.7±0.8)months after the onset of symptoms.Abnormal pulmonary lesion patterns were evaluated.【Results】The laboratory data and lung function of the thirty－six patients during the 3－year follow－up period were still abnormal.Total bilirubin(TBIL)in the follow－up period was significantly different from that in the acute phase(P＜0.05).Neutrophil,blood gas analysis and serum enzymes during the recovery stage were significantly different between the male and female patients.Lung function data showed FVC and FEV1 in most of the follow－up patients were significantly lowered compared with the normal reference values,and FEV1/FVC was less than 75%in 1 case and greater than 90%in 4 cases.PEF,PEF50 and PEF75 had no significant differences compared with the normal values in most of the patients.Carbon monoxide diffusion amount(DLCO/SB)and lung alveolar gas(TLCO/VA)

influenza A(H1N1)virus;lung function change;laboratory testing;follow-up study

R563.1

A

1005-8982（2015）24-0034-04

2015-04-15

孫昕，E-mail：18920180061@189.cn

values were lowered with significant differences.However,during the follow-up period the laboratory indexes had no correlation with the pulmonary function indexes.【Conclusions】Pulmonary sequelae may remain in the patients with H1N1 virus-associated pneumonia 3 years after the onset of symptoms.Clinical and radiological indicators may aid in predicting long-term pulmonary sequelae.