文圖/《中國醫(yī)藥科學》蘇 暄

吳海山：快速康復關節(jié)外科的“獨家”血液管理策略

文圖/《中國醫(yī)藥科學》蘇 暄

“今天我們不旁引一級、二級臨床研究證據(jù)，只談各家醫(yī)院在血液管理方面的專家切身經(jīng)驗?！鄙虾ｉL征醫(yī)院骨科醫(yī)院副院長、關節(jié)外科主任吳海山教授拋出的這句話，一下抓取了與會者的注意力。

這是在2015年3月27日，第一屆解放軍總醫(yī)院骨科學術大會關節(jié)論壇上，吳海山教授擔綱主持“關節(jié)置換圍手術期血液管理與止血藥物使用”的討論環(huán)節(jié)發(fā)生的一幕。

吳海山教授首先精要綜述了這一方面的“長征經(jīng)驗”。據(jù)他介紹，快速康復外科（fast track surgery，F(xiàn)TS）又被稱作“快通道外科”、“加速康復外科”，20世紀八九十年代即由歐美等國提出，最近幾年提得更是相當頻繁。其借助臨床醫(yī)生的豐富手術經(jīng)驗，可以促進患者術后康復，降低并發(fā)癥發(fā)生，縮短住院時間（LOS），提高患者滿意度。目前來說，患者滿意度比很多評分量表更重要。

快速康復外科在關節(jié)外科的應用稱作快速康復關節(jié)外科（fast track arthroplasty surgery,FTAS）。FTAS療效影響因素眾多，包括術前患者全身情況、麻醉技術、手術技術、鎮(zhèn)痛方案、早期活動、肌肉功能康復、術后住院日、出院后鎮(zhèn)痛措施、意識狀態(tài)、血液管理、靜脈血栓栓塞（VTE）預防、術后并發(fā)癥、管理因素、醫(yī)療經(jīng)濟學。

血液管理是其中一個重要因素。關節(jié)置換手術失血量大，全髖關節(jié)置換術（THA）總失血量為1520mL，隱形失血量為482mL，隱性失血占比為32%，全膝關節(jié)置換術（TKA）總失血量為1508mL，隱性失血量為776mL，隱性失血占比為52%，顯著延長住院時間，增加術后并發(fā)癥風險，影響預后。

關節(jié)置換手術輸血率較高，美國每年輸血患者為2400萬例，骨科占所有輸血量的10%，其中39%（超過90萬例）發(fā)生在全關節(jié)置換。

減少圍術期輸血，有策略有方法

吳海山教授介紹，2014年11月，Ponnusmy KE等發(fā)表在《骨與關節(jié)雜志》（美國版）（J Bone Joint Surg Am）關于骨科手術圍手術期輸血的文章指出，減少輸血的策略貫穿術前到術后的全過程。

術前可采取鐵劑治療（iron therapy）、靜脈注射促紅細胞生成素（intravenous erythropoietin）、自體輸血（autologous blood transfusion）、停用抗凝藥物阿司匹林和非甾體類消炎藥（discontinuation of anticoagulation medicines aspirin and nonsteroidal anti inflammatory drugs）。

術中減少輸血的策略包括兩種，一是藥物治療（pharmacologic），包括纖維蛋白封閉劑（fibrin sealants）、去氨加壓素（desmopressin）、凝血酶（thrombin）、ε-氨基己酸（epsilon-aminocaproic acid）、氨甲環(huán)酸（tranexamic acid）、腎上腺素或去甲腎上腺素灌洗（lavage with epinephrine or norepinephrine）等；二是非藥物治療（nonpharmacologic），包括等容性血液稀釋（normovolemic hemodilution）、低血壓患者麻醉（hypotensive anesthesia）、止血帶止血（tourniquets）、雙極電凝（bipolar sealants）、自體血細胞回輸（cell saver）等。

術后則采取自體輸血引流和不使用引流（autologous blood transfusion drains and not using drains）的策略。

“長征經(jīng)驗”，血液管理有良招

長征醫(yī)院快速康復關節(jié)外科在國內(nèi)最早提出了無痛、微創(chuàng)、無血人工全膝置換術的理念，顯著減輕了患者術中失血和術后的疼痛，大大降低了圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生比例。以患者為中心的決策是快速康復關節(jié)外科的核心，血液管理占據(jù)了非常重要的地位，力求減少異體輸血和總輸血量。

□吳海山：患者滿意度比很多評分量表更重要

快速康復關節(jié)外科的血液管理也分為術前、術中和術后3大環(huán)節(jié)。術前評估及準備包括了解患者病史，評估患者身體狀況，是否應用抗凝藥物，了解術前的營養(yǎng)狀況和輸血的風險評估。促紅細胞生成素（EPO）聯(lián)合口服鐵劑治療的適應證：血紅蛋白（Hb）＜9.5g/dL（世界衛(wèi)生組織認定的中度貧血上限）；Hb 10～13g/dl且預計術中失血量＞300mL。

重組人促紅素注射液（益比奧）的用法建議：住院患者使用益比奧10 000U/次/天，皮下注射，自入院開始連用8天。門診患者的擇期手術者，使用益比奧40 000U/次/周（左右臂各2mL），術前3周起至手術當日，共用藥4次。合并用藥建議：用藥期間注意按需補充造血原料，如鐵、葉酸等；對血栓高危因素患者，注意術后抗凝治療。

術中控制性低血壓，減少手術出血與輸血，使手術野清晰，降低血管張力，有利于血管手術操作，縮短手術時間，減少結扎灼燒組織，有利于傷口愈合，降低心臟前后負荷而改善心肌做功。采用抗纖維蛋白溶解藥物——抑肽酶是血漿纖維蛋白溶酶的直接抑制物；賴氨酸類似物：氨基己酸和氨甲環(huán)酸；凝血酶：主要用于手術和外傷小血管或毛細血管滲出的局部止血；吸收明膠海綿、蛋白膠：注重成本效益分析。

快速康復關節(jié)外科的血液管理術中處理環(huán)節(jié)，主要采用急性高容量血液稀釋（AHH）。在麻醉誘導后，手術前即刻進行急性高容量血液稀釋；頸內(nèi)靜脈輸入晶體液或膠體液20%～30%，使血管內(nèi)容量高于基礎血容量；提高患者對失血耐受，減少或避免異體輸血。自體輸血：預儲血自體輸血，術中術后血液回收。

總體來看，快速康復關節(jié)外科的血液管理策略如下：術前要進行抗凝藥物管理以及貧血的評估與治療，減少術前檢查和不必要的抽血。如果預估術中出血情況，并預測患者術后4天的血色素會降至7g以下，我們會進行預處理，給患者用上促紅細胞生成藥物和鐵劑，進行術前自體血儲存（需要滿足一定的條件），并安排好術中術后血液管理。

術中從麻醉技術方面的控制性低血壓，自體血回收，急性等容血液稀釋，維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)。嚴格掌握輸血指征，血液保護藥物（賴氨酸類似物、重組活化Ⅶ）；手術技術，其他止血技術如動脈內(nèi)球囊、止血帶。術后注意引流血液回收，嚴格掌握輸血指征，尤其對重癥患者更要注意；合理使用促紅細胞生成藥物和鐵劑。

快速康復關節(jié)外科血液管理的“長征經(jīng)驗”

吳海山教授以有力的數(shù)字介紹了長征醫(yī)院快速康復關節(jié)外科血液管理的情況。據(jù)上海申康醫(yī)院發(fā)展中心統(tǒng)計，2014年1月至6月，長征醫(yī)院髖膝關節(jié)手術總量為456例，全膝關節(jié)置換術（TKA）為226例；全髖關節(jié)置換術（THA）為230例；輸血病例共54例（9.7%），其中TKA患者占4.8%（11/226），THA患者占18.6%（43/230）。

他指出：“2015年我們輸血的數(shù)字在下降，TKA患者的輸血量在3%～4%以內(nèi)。THA患者的輸血量控制在10%以內(nèi)?！?/p>

EPO聯(lián)合鐵劑vs.單用鐵劑（歐洲EEST研究）骨科手術圍術期貧血國際多中心RCT研究，695名骨科手術患者，術前Hb 10～13g/dl，手術預約在至少在21天后，術前d21，d14，d17及手術日給予EPO 40 000U，伴隨?？诜蜢o脈鐵劑治療。輸血指征為Hb＜8g/dL，患者源自荷蘭、法國、德國、瑞典、比利時和澳大利亞6國的骨科手術患者（初次或翻修的髖、膝關節(jié)，或脊柱手術患者）。

2005年歐洲一項研究指出，EPO聯(lián)合鐵劑治療，可顯著減少異體輸血，優(yōu)于單用鐵劑，至少一次輸血人群（自體+異體輸血），P＜0.05；異體輸血人群，P＜0.05；自體輸血人群（ABD），P＜0.05。經(jīng)過臨床研究發(fā)現(xiàn)，EPO聯(lián)合鐵劑治療能有效升高hb，療效顯著優(yōu)于單用鐵劑?；€Hb 12.3g/dL，EPO聯(lián)合鐵劑治療21天，Hb升高2g/dl，達到14.3g/dL。

《麻醉學》（Anesthesiology）雜志2014年刊登荷蘭一項多中心RCT研究文章指出，EPO治療VS.術中、術后引流血回輸血臨床研究，擇期初次手術TKA/THA患者10g/dL＜Hb＜13g/dL（n=613），EPO組（n=302）；非EPO組（n=311），所有患者嚴格按照荷蘭輸血指南輸血：年齡＜60歲，Hb≤6.4g/dL；年齡＞60歲，Hb≤8.1g/dl；任何年齡高?；颊撸琀b≤9.7d/dL。EPO用法：術前d21，d14，d7及手術日給予EPO，40 000U，治療期間若Hb＞15g/dl，則最后一次用藥取消。

研究結果顯示，EPO顯著減少全膝或全髖關節(jié)置換術（TKA/THA）異體輸血。相比于非EPO組，EPO組減少異體輸血率55%（P＜0.001），減少平均輸血量55%（P＜0.01），結果有顯著性差異。

Journal of Critical Care雜志2010年有文獻指出，EPO減少高齡股骨粗隆間骨折患者異體輸血。79例股骨粗隆間骨折手術患者；術前平均Hb 10.2g/dL（9.6～12.7g/dL）；平均年齡為78歲；用藥至手術日平均為3.1天。EPO組（n=38），創(chuàng)傷日起EPO，20000U，Qd（每天1次）連用10天，伴隨100mg/d靜脈注射鐵劑；對照組（n=41），100mg/d 靜脈注射鐵劑。兩組輸血指征為Hb＜9g/dL或出現(xiàn)靶器官癥狀或不適。

EPO治療急性損傷性貧血能有效減少異體輸血，從平均異體輸血來看，EPO組1.5U（0～3），對照組2.5（1～4），（P=0.034）。多學科、多模式血液保護措施，貧血的評估與治療，最佳血液管理，患者為中心的決策，最終改善了臨床轉歸。

2004年Kourtzis等一項回顧對照研究顯示，TKR，術前Hb： EPO組為13.6g/dL，對照組為13.8g/dL，EPO組（n=61），對照組（n=58），EPO 10 000U/d，Qd 8天（術前5天～術后3天），顯著減少異體輸血（EPO組5人輸血共7U，對照組50人輸血共111U），同時EPO組Hb水平更高。從安全性看，EPO組未增加并發(fā)癥發(fā)生。2組均無血栓性腦血管事件發(fā)生，各發(fā)生1例癥狀性心血管事件。

1999年Stowell等一項RCT研究顯示，TKA/ THA，術前Hb 11～13g/dL， EPO組（n=241），對照組（n=249），術前d21，d14，d7及手術日給予EPO 6001U/（kg·次）。EPO在21天里升高Hb 1.5g/dL，減少異體輸血，2組均安全且耐受良好，總不良事件（AE）發(fā)生率相似，EPO為62%，對照組為53%，最常見AE為惡心、便秘和發(fā)熱。

2000年Feagan等一項RCT雙盲研究顯示，THA，術前Hb 98～137g/dL， EPO組（高劑量n=44，低劑量n=79），對照組（n=78），分為EPO高劑量組和低劑量組，術前4周起，每周1次，分別給予EPO 40 000U和20 000U。EPO高、低劑量組4周分別升高Hb19.5g/dL、17.2g/dL，同時顯著減少異體輸血（P=0.003），3組血栓事件發(fā)生率無差別；從總AE發(fā)生率來看，EPO高劑量組6.5%，EPO低劑量組3.5%，對照組6.5%。

2006年Deutsch等一項RCT研究顯示，TKA，術前Hb 11～13g/dl，EPO組n=26，對照PAD組n=26，EPO 40 000U/周，術前14d，7d共用藥2次，異體輸血兩組無顯著差異，但EPO組Hb（130 vs.114）、HCT、RET均顯著高于PAD組。EPO耐受良好，2組AE發(fā)生率相似，發(fā)生率≥5%的主要有疲勞（EPO組為8%，對照組為20%）、低血壓（EPO組為4%，對照組為8%）。

2010年Laffoss一項前瞻性研究顯示，THR，術前Hb＜13g/dL，EPO組n=28，對照組n=42，術前d21，d14，d7，dL分別給予EPO 30 000U/次，至手術當日EPO組Hb顯著升高（2.9g/dl vs.0.2g/dL），顯著減少輸血（3.6% vs. 45.2%）；本觀察到EPO組相關AE發(fā)生。

鏈接 骨科圍術期抗凝藥物的選擇

吳海山教授介紹，對骨科醫(yī)生而言，有時過度關注了抗凝而忽略了出血，有時如何使兩者達到平衡，是需要我們骨科醫(yī)生掌握的。除了物理方法之外，藥物抗凝是目前唯一且真正有效的手段。在抗凝過程中，我們通過抗凝藥物對凝血因子的干預，來達到抗凝目的。

目前骨科醫(yī)生認為有循證醫(yī)學證據(jù)的抗凝藥物，包括華法林、低分子肝素以及新型口服抗凝藥。這些抗凝藥物都有各自的特點，比如華法林需要根據(jù)凝血酶原時間監(jiān)測結果來調(diào)整劑量，而低分子肝素是注射性用藥，要求患者每次注射都要來醫(yī)院或患者能夠自行注射。低分子肝素由于使用不便，使得患者依從性比較差。從抗凝管理的角度而言，我更愿意給患者使用新型口服抗凝藥，因為監(jiān)測內(nèi)容簡單、患者依從性更好，相對也更安全。

對骨科大手術的患者，美國胸科醫(yī)師學會循證臨床實踐指南第9 版（ACCP9）指南中推薦使用阿哌沙班Ⅹa因子抑制劑為代表的新型口服抗凝藥物，在預防靜脈血栓方面有優(yōu)勢。所有指南或共識的推薦都源于高等級循證醫(yī)學證據(jù)。以阿哌沙班為代表的新型口服抗凝藥的高等級循證醫(yī)學研究提供了足夠多的證據(jù)，因此它所提供的指引是安全和有效的。

吳海山教授說，根據(jù)目前已有的證據(jù)，從全髖、全膝人工關節(jié)置換手術的抗凝作用而論，以阿哌沙班為代表的新型口服抗凝藥優(yōu)于低分子肝素，而它的出血風險和低分子肝素相當，臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)甚至顯示，新型口服抗凝藥的出血風險比低分子肝素更低一些。此外，作為一種口服藥物，一日兩次的服用方法可使患者血藥濃度的峰值相對較為均衡，從而降低出血風險。

專家小傳

吳海山，現(xiàn)任上海長征醫(yī)院骨科醫(yī)院副院長，關節(jié)外科主任，教授，主任醫(yī)師，博士生導師。

兼任中華醫(yī)學會骨科分會關節(jié)外科學組副組長，上海市醫(yī)學會創(chuàng)傷專業(yè)委員會副主任委員、骨科專業(yè)委員會委員、外科專業(yè)委員會委員；亞太人工關節(jié)學會（APSA）理事、中國分會副主席，國際關節(jié)鏡及骨科運動醫(yī)學協(xié)會（ISAKOS）委員，華裔骨科學會（CSOS）學會理事中國分會關節(jié)外科副主任委員，國際多中心人工關節(jié)研究小組成員。