朱倩　馬晉平/編譯

類器官模型在醫(yī)學(xué)研究中的前景——漢斯·克萊夫訪談錄

朱倩馬晉平/編譯

●目前，全球有超過100家實驗室正在用不同的類器官模型開展包括腫瘤在內(nèi)的其他疾病的研究，以探究類器官在藥物篩選、抗腫瘤藥物試驗以及檢測藥物的敏感性和耐受性乃至疾病的成因。2009年，荷蘭烏特勒支赫伯萊斯特研究所實驗室的博士后漢斯·克萊夫（Hans Clevers，見圖）展示了一個用于疾病研究的新模型：一個從成人干細胞衍生的可以復(fù)制小腸內(nèi)襯細胞結(jié)構(gòu)的三維類器官。不久前在接受《自然》雜志采訪時，克萊夫就類器官應(yīng)用前景作了如下描述。

一種新穎的器官檢測模型

記者：為什么在類器官中篩選藥品比在細胞系中更好？

克萊夫：目前，尚不明白為什么腫瘤對一些特定的藥物敏感或者耐受。用靶向治療，可以作預(yù)測，但對于經(jīng)典的化療藥物如順氯氨鉑、5-氟尿嘧啶，無法預(yù)測腫瘤將會有什么應(yīng)答——抗腫瘤藥物除了在臨床試驗之外無法有效地測試。類器官（即原生動物的細胞質(zhì)分化形成的、執(zhí)行著類似于高等動物的某些器官的功能的結(jié)構(gòu)）則有一個非常好的遺傳表現(xiàn)，可以把深度測序成果與患者對藥物的反應(yīng)關(guān)聯(lián)起來。

記者：如何看待類器官對大腸癌研究的貢獻？

克萊夫：我們正在和馬薩諸塞州劍橋布羅德研究所和英國桑格研究所合作，共同建立一個類器官生物庫，其中有來自20多位患有大腸癌患者細胞分化形成的類器官，包括擁有個體患者的腫瘤細胞和正常細胞的細胞器以及他們蛋白編碼的基因序列，并通過非盈利的Hubrecht細胞器技術(shù)組織（HUB)拓展我們的類器官生物庫（HUB通過世界各地的學(xué)術(shù)組織共享這些生物庫，現(xiàn)在和大約15個藥物開發(fā)公司合作）。我們可以從幾乎每個患有結(jié)腸癌的患者中培養(yǎng)腫瘤細胞，并對其進行測序和抗腫瘤藥物試驗。另外，我們已經(jīng)將細胞系發(fā)展成熟的技術(shù)應(yīng)用在其中，比如基因工具、熒光激活細胞分選法以及微陣列。

記者：這項研究是針對臨床試驗的嗎？

克萊夫：是的。我的團隊正在和HUB、荷蘭腫瘤研究院的埃米爾·沃斯特（Emile Voest）合作，從一些進行化療的結(jié)腸癌患者中獲取類器官模型，包括一組常用的結(jié)腸癌藥物對類器官的抑制作用正在觀測中，觀察是否可以從類器官中預(yù)測對療效的反應(yīng)。我們也將開始另一個試驗，選用一些進展性的結(jié)腸癌患者，利用類器官來檢測藥物的敏感性和耐受性，然后給出建議，即使用何種藥物治療一些特殊的病人。這需要觀察許多藥物和大量患者，只有這樣，才能夠產(chǎn)生足夠多的數(shù)據(jù)，將腫瘤類型和藥物進行配對。

通過胚胎干細胞培養(yǎng)的大腦類器官可用于實驗?zāi)康?/p>

將所需元素與類器官整合

記者：為了有益于個體患者，是否需要盡快檢測藥物？

克萊夫：是的。比如，患有肺炎時，細菌培養(yǎng)可以在3天內(nèi)得到結(jié)果。有了類器官技術(shù)，對于某種腫瘤的組合治療方案的篩選，可能不止3天，需要幾個星期。目前我們對囊性纖維化進行了類器官測試，2個星期就可以得到結(jié)果。

記者：類器官的方法與之前的異種移植，即把患者腫瘤移植于免疫抑制的小鼠來檢測藥物的反應(yīng)，兩者之間有什么不同？

克萊夫：原理是一樣的——都是獲得一個功能性的患者腫瘤讀取器。但類器官可以檢測無限量的化合物和組合。此外，相比異種移植，類器官可以在所有患者中建立。

記者：下一步您及您的團隊在腫瘤研究方面會做些什么？

克萊夫：類器官可以模擬腫瘤的一些關(guān)鍵組成部分，但缺乏一些重要的元素。下一步我們想把其他元素與類器官結(jié)合，以制作出更完整的工具，比如引進免疫系統(tǒng)，這樣我們就可以研究免疫療法的奇妙療效。包括用一種簡化的方法從一個腫瘤中提取淋巴細胞，并將其與從同一種腫瘤中衍生的腫瘤類器官結(jié)合，觀察將會發(fā)生些什么。同時也可以在這些類器官中放入微生物，比如幽門螺桿菌，把胃癌的主要誘因用于胃癌類器官等等。

記者：類器官可否幫助檢測復(fù)方藥劑？

克萊夫：可以。腫瘤都是基因異質(zhì)性的，對于同一種腫瘤的克隆，藥物的敏感性存在很大的差異。通過檢測數(shù)以百萬計用于類器官的復(fù)方藥劑，我想應(yīng)該可以提出基于測序的療法。

[資料來源：Nature][責(zé)任編輯：則鳴]