趙梓鈞　馬晉平/編譯

尋覓腫瘤DNA片段的液體活檢技術(shù)——維克多·韋爾卡斯卡訪談錄

趙梓鈞馬晉平/編譯

●約翰·霍普金斯大學(xué)西德尼·金梅爾綜合癌癥防治中心的腫瘤生物學(xué)副主任、腫瘤學(xué)家維克多·韋爾卡斯卡（Victor Velculescu，上圖）在接受《自然》雜志采訪時(shí)，描述了循環(huán)腫瘤DNA是如何提高對(duì)大腸癌的診斷和治療效果。

液體活檢技術(shù)的臨床進(jìn)展

記者：什么是循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）？它是怎樣幫助診療大腸癌的？

維克多：循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）是一些從腫瘤細(xì)胞逃逸至血液中的DNA片段。它們可提供幫助我們監(jiān)測(cè)和分析疾病的基因線索。尤其是當(dāng)我們不能對(duì)組織活檢時(shí)，不論在治療的開始階段，還是治療過(guò)程中對(duì)病人的監(jiān)測(cè)，ctDNA檢測(cè)的線索都彌足珍貴。

記者：ctDNA目前還處在實(shí)驗(yàn)室階段嗎？

維克多：目前相關(guān)的研究正處于臨床應(yīng)用階段。其中一項(xiàng)應(yīng)用正在對(duì)晚期癌癥進(jìn)行觀察。臨床上，很多病例很難獲取腫瘤組織標(biāo)本，因此無(wú)法對(duì)腫瘤組織進(jìn)行直接分析。而通過(guò)檢測(cè)血液中的相關(guān)指標(biāo)就顯得更有意義（液體活檢）。在大腸癌研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)檢測(cè)患者血液中的HER2/neu受體——該受體是曲妥單抗（赫賽?。┑淖饔冒悬c(diǎn)——發(fā)現(xiàn)一小部分結(jié)腸癌患者具有顯著擴(kuò)增的HER2/neu。其他正在進(jìn)行中的臨床研究，將有助于判定HER2/neu是否可以為結(jié)腸癌治療的作用靶點(diǎn)，以及能否為這些患者提供更多治療選擇。

記者：如何監(jiān)測(cè)患者對(duì)相關(guān)治療的反應(yīng)？

維克多：由于許多患者進(jìn)行相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)，我們不清楚他們是否對(duì)研究性藥物起反應(yīng)。通過(guò)液體活檢，可以使我們對(duì)腫瘤負(fù)荷的測(cè)定成為可能，而這種手段在一段時(shí)間后可以對(duì)腫瘤進(jìn)行追蹤。臨床試驗(yàn)成本昂貴，而且我們只有等到最后才能覺(jué)察出這種治療是否奏效。利用液體活檢技術(shù)對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，可以更快速地提供針對(duì)治療反應(yīng)的深入洞察。

記者：液體活檢能否根據(jù)腫瘤新突變的線索進(jìn)行監(jiān)測(cè)，包括腫瘤的耐藥性？

維克多：是的。液體活檢技術(shù)確實(shí)有助于研究腫瘤的耐藥性，而這種抗藥性來(lái)自于患者一段時(shí)間治療后的腫瘤細(xì)胞中發(fā)生的基因改變，它是對(duì)治療過(guò)程所產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞演化壓力的一種反應(yīng)。例如，一位結(jié)腸癌患者，他起初對(duì)一種稱為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的蛋白抑制劑有反應(yīng)，其后，腫瘤細(xì)胞就產(chǎn)生了抗藥性。通過(guò)全基因組分析發(fā)現(xiàn)，這位患者的腫瘤細(xì)胞MET基因高表達(dá)。因此，即使EGFR路徑被阻斷，MET基因的擴(kuò)增也能為腫瘤組織存活提供一條額外的通路。這不僅確定了腫瘤抗藥性的機(jī)制，同時(shí)還確定了一種潛在的治療途徑。目前有許多的MET抑制劑在臨床試驗(yàn)中使用。

有望成為絕佳的檢測(cè)手段

記者：ctDNA是如何協(xié)助癌癥的早期監(jiān)測(cè)？

維克多：其中一個(gè)例子就是對(duì)疾病復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)。如果患者在術(shù)后不久通過(guò)液體活檢，知道體內(nèi)還有殘存的腫瘤組織，就可以輔以相應(yīng)的治療清除殘留的癌細(xì)胞。最終，液體活檢技術(shù)能夠?qū)υ究此普５幕颊哌M(jìn)行血液檢測(cè)，并確定他們是否患有某種類型的癌癥。但由于最早期癌癥中的ctDNA水平低于檢出范圍，故對(duì)此法應(yīng)該慎重。很顯然，這是一種很有前景的技術(shù)，相當(dāng)一部分患有早期或潛在可治愈性癌癥的患者有可能通過(guò)這種方式被探測(cè)到。

記者：我們也知道在循環(huán)腫瘤細(xì)胞（一種從腫瘤細(xì)胞流向血液且始終完好無(wú)損的細(xì)胞，而非DNA片段）分析上所取得的進(jìn)展。那么這兩種液體活檢方式究竟有什么不同？

維克多：是的。這兩種檢測(cè)是互補(bǔ)的。在某些情況下，ctDNA對(duì)于診斷目的更敏感；而在另一些情況下，當(dāng)你不能獲得腫瘤組織時(shí)，循環(huán)腫瘤細(xì)胞就是一種極其有效的腫瘤細(xì)胞來(lái)源。真正的挑戰(zhàn)是我們需要在體外讓它們進(jìn)行有效的生長(zhǎng)和增殖。有理由相信，這兩種檢測(cè)技術(shù)將有望成為檢測(cè)新療法的絕佳途徑。

記者：一些制藥公司是否接納ctDNA分析技術(shù)？

維克多：ctDNA分析技術(shù)確實(shí)備受制藥公司的青睞，而且液體活檢正在成為臨床試驗(yàn)的入選門檻。此外，這些公司還對(duì)液體活檢來(lái)監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)頗感興趣。如果這種分析在他們的臨床試驗(yàn)中獲得成功，那么這些機(jī)構(gòu)就會(huì)將這些檢測(cè)手段轉(zhuǎn)化為診斷技術(shù)。與任意一種方法相似，這些液體活檢基因?qū)W檢測(cè)目前還存在一些有待改進(jìn)的地方，但我們不能因?yàn)槭挛锏牟煌昝蓝磳?duì)它。

[資料來(lái)源：Nature][責(zé)任編輯：則鳴]