楊 宇，黃有勝，沈其猷

膿毒性休克（septic shock），是由病原微生物及其毒素所引起的以微循環(huán)障礙為主要表現(xiàn)的一系列臨床綜合征，是一種分布性休克。若早期不能逆轉(zhuǎn)休克，可致組織缺氧、代謝紊亂、細(xì)胞損壞和多臟器功能衰竭。休克患者雖經(jīng)過積極的液體復(fù)蘇，血壓仍難以維持，需用血管活性藥物治療，以維持適當(dāng)?shù)膭?dòng)脈血壓輸送，保證內(nèi)臟灌注和組織氧代謝。臨床上以多巴胺 （dopamine，DA） 和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）的應(yīng)用最為廣泛，但當(dāng)前對(duì)血管活性藥物的臨床選擇和療效評(píng)價(jià)仍然存在爭議［1］。本研究通過比較DA、NE及NE聯(lián)合多巴酚丁胺（dobutamine，DT）治療感染性休克患者血流動(dòng)力學(xué)和組織氧代謝的變化，探討3種血管活性藥物治療膿毒性休克的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年5月—2014年5月在東莞市虎門醫(yī)院和東莞市中醫(yī)院診斷為膿毒性休克患者48例。男32 例，女 16 例；年齡 22～102 歲，平均（47.3±6.3）歲。 其中腹腔感染24例（包括消化道穿孔感染、腸瘺、急性胰腺炎、膽管感染和肝膿腫），重癥肺炎10例，泌尿系感染6例，外傷性感染3例，血源性感染3例，其他部位感染2例。感染性休克診斷參照2012年美國危重病醫(yī)學(xué)/歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)/美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)關(guān)于全身性感染定義國際會(huì)議所制定的標(biāo)準(zhǔn)［2］，排除急性冠脈綜合征、急性肝腎功能衰竭及治療后24 h內(nèi)死亡者。隨機(jī)將入選患者分為A、B、C組3組，每組16例，對(duì)入選患者進(jìn)行急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分。各組在年齡、引起感染性休克的原發(fā)灶方面、APACHE Ⅱ評(píng)分和血紅蛋白無顯著差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法 所有患者經(jīng)過手術(shù)和充分的液體復(fù)蘇，聯(lián)合廣譜抗生素控制感染等綜合治療，使用微泵經(jīng)中心靜脈泵入血管活性藥物。A 組：DA 5～20 μg/kg·min；B 組：NE 0.05～0.5 μg/kg·min；C 組：NE＋DT 5～15 μg/kg·min。 根據(jù)血壓變化調(diào)節(jié)使用劑量。

1.3 觀察項(xiàng)目 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：患者應(yīng)用心電監(jiān)護(hù)儀（PHILIP，MP50） 持續(xù)監(jiān)測心率（HR）、血壓（BP）和血氧飽和度。于右鎖骨下（頸內(nèi)）靜脈穿刺置中心靜脈導(dǎo)管，導(dǎo)管接溫度探頭。自股動(dòng)脈置入PiCCO導(dǎo)管（4F PV2014L16德國），與溫度探頭分別連接心電監(jiān)護(hù)儀（PHILIP，MP50）的PiCCO監(jiān)測模塊（Pulsion醫(yī)療系統(tǒng)，德國），建立連續(xù)心排量監(jiān)測系統(tǒng)，分別于0、6及24 h各時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括平均動(dòng)脈壓（MAP）、心排出量（CO）、心排出量指數(shù)（CI）、體循環(huán)血管阻力指數(shù)（SVRI）和血管外肺水指數(shù)（EVLWI）等。

氧代謝指標(biāo)：采用美國 Premier 3000型血?dú)馍治鰞x測0、6及24 h的中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）和乳酸。根據(jù)下列公式計(jì)算乳酸清除率：乳酸清除率＝（初始血乳酸值－即時(shí)血乳酸值）/血乳酸值×100%。根據(jù)下列公式計(jì)算氧輸送（DO2）：DO2＝1.34×動(dòng)脈血氧飽和度 SaO2×血紅蛋白 （Hb）×心排出量（CO）×10。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用應(yīng)用 SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，其余使用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化 各組治療后6 h與治療前（0 h）比較，MAP、CI和SVRI明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后 6 h 各組 MAP、SVRI和 EVLWI組間相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。24 h C組CI高于其他兩組（P＜0.05）。治療后6 h和24 h B組和C組的HR下降，與0 h相比（P＜0.05）；治療后 24 h A 組HR 增快，與 0 h 相比（P＜0.05）；24 h A 組 HR 明顯高于其他兩組（P＜0.05）。 見表 1。

2.2 各組組織氧代謝指標(biāo)變化 治療后6 h A組的 DO2與其他兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），24 h A 組的 DO2明顯低于其他兩組（P＜0.01）；治療后 6 h和 24 h A 組的 ScvO2值明顯低于其他兩組（P＜0.01）。6 h和24 h A組的乳酸值明顯高于其他兩組 （P＜0.01）；6 h和24 h C組乳酸清除率高于其他兩組（P＜0.05）。 見表 2。

3 討 論

膿毒性休克，又稱感染性休克，是由病原微生物及其毒素所引起以微循環(huán)障礙為主要表現(xiàn)的一系列血流動(dòng)力學(xué)紊亂綜合征；是一種分布性休克，以血流分布異常、動(dòng)一靜脈短路和組織低灌注為主要特征。目前循環(huán)支持治療仍以充分液體復(fù)蘇基礎(chǔ)上應(yīng)用血管活性藥物為治療膿毒性休克的主要原則。究竟哪一種血管活性藥物更能改善組織氧利用一直存在爭議。理想的血管活性藥物應(yīng)符合：①迅速提高血壓，改善心和腦血流灌注；②改善或增加腎和腸道等內(nèi)臟器官的血流灌注，糾正組織缺氧，防止多器官功能衰竭（MODS）發(fā)生。2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)制訂的 《成人嚴(yán)重感染與感染性休克血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測與支持指南》，推薦使用NA和DA作為首選縮血管藥物，來糾正感染性休克低血壓［3］。2008年由歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì) （ESICM）/美國危重病醫(yī)學(xué)會(huì)/美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)共同制定的《2008年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南》中，推薦NE和DA以維持平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）， 盡管液體復(fù)蘇并結(jié)合強(qiáng)心 /升壓治療后心排血量仍低時(shí)給予DT增加心肌收縮性。不使用小劑量DA保護(hù)腎功能［4］。在《2012年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南》中，推薦NE作為糾正低血壓的首選藥物；DA不作為首選，而僅當(dāng)患者心排出量低且心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低情況下才考慮使用DA［2］。從上述推薦中發(fā)現(xiàn)，使用α受體激動(dòng)藥（NE）作為首選，而非β受體激動(dòng)藥（異丙腎上腺素）或α、β受體激動(dòng)藥（腎上腺素），隨著近年來研究的深入，對(duì)于血管活性藥物在膿毒癥休克中的選擇也在不斷改變。

筆者通過比較應(yīng)用DA、NE和NE＋DT對(duì)膿毒性休克患者血流動(dòng)力學(xué)和組織氧代謝的變化，以尋找更好改善患者血流動(dòng)力學(xué)及組織氧代謝的血管活性藥物。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各組治療后6 h與治療前比較，MAP、CI和SVRI明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后6 h各組MAP、SVRI和EVLWI組間相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。24 h C組CI高于其他兩組。說明各血管活性藥物均能較好地改善膿毒性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。治療后6 h和24 h B組和C組的HR下降，與0 h相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后24 h A組HR增快，與0 h相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組HR明顯高于其他兩組。因?yàn)椴煌瑒┝康腄A的藥理機(jī)制不同，1～15 g/kg·min的DA主要興奮β受體和DA受體，可以產(chǎn)生正性肌力作用，擴(kuò)張內(nèi)臟血管，進(jìn)而改善內(nèi)臟血流和氧氣輸送量。而當(dāng)DA劑量＞15 g/kg·min時(shí)主要興奮α和β受體，收縮冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)，減少心肌灌注，而β受體興奮可以增快心率，甚至心律失常［5］。心率增快也會(huì)增加心肌做功和心肌耗氧，加重心肌損傷，又會(huì)進(jìn)一步影響心排指數(shù)。NE是作用于α受體，通過增加體循環(huán)血管阻力指數(shù)（SVRI）而增加血壓，改善組織灌注。對(duì)β受體的激動(dòng)作用較弱且作用時(shí)間持久，不會(huì)明顯影響心率， 很少引起心律失常。DT在小劑量使用時(shí) （＜15 μg/kg·min）主要作用于β1受體，產(chǎn)生正性肌力作用，增強(qiáng)心肌收縮和增加搏出量。感染性休克患者常常伴有心肌損傷、心功能不全。NE聯(lián)合DT應(yīng)用，既可增加心排量，又可升高血壓，從而達(dá)到改善組織灌注的目的。

組織氧代謝失衡反映機(jī)體微循環(huán)水平障礙和細(xì)胞代謝功能失調(diào)，后者已經(jīng)被視為嚴(yán)重感染和休克的重要治療目標(biāo)，NE在改善組織氧代謝方面的優(yōu)勢將有助于提高臨床療效和改善患者預(yù)后。此外，NE較DA能提高ScvO2和乳酸清除率，ScvO2下降不僅反映炎性反應(yīng)造成的組織缺氧，還反映心排出量下降，因?yàn)镾cvO2與CI及每搏指數(shù)也具有很高的相關(guān)性［6］；近年還發(fā)現(xiàn)ScvO2與炎癥導(dǎo)致的多臟器線粒體損傷有關(guān)［7］。乳酸清除率是另一個(gè)反映組織氧代謝和預(yù)后預(yù)測的重要指標(biāo)，與ScvO2在膿毒癥及感染性休克患者臨床監(jiān)測中具有同等重要的意義［8］。NE增高感染性休克患者ScvO2和乳酸清除率，提示NE能夠更加有效地改善組織缺氧、血流動(dòng)力學(xué)以及細(xì)胞功能障礙，對(duì)患者預(yù)后更有益。在本研究中，A組6 h和24 h的ScvO2值明顯低于其他兩組。治療后A組的乳酸值明顯高于其他兩組；C組乳酸清除率高于其他兩組；NE聯(lián)合DT應(yīng)用能降低感染性休克患者血乳酸濃度的可能原因?yàn)椋孩賾?yīng)用NE后使動(dòng)靜脈短路的血管收縮分流減少，內(nèi)臟缺血得到改善，乳酸產(chǎn)生減少；②內(nèi)臟血供改善后，流經(jīng)肝血液增加，肝攝取、代謝乳酸功能增強(qiáng)使乳酸濃度下降；③膿毒性休克患者常伴有心功能不全，DT興奮β1受體，增強(qiáng)心肌收縮力，改善心功能，增加CI，而不明顯增加組織氧耗，使組織器官缺血缺氧減輕，乳酸產(chǎn)生減少；同時(shí)興奮β2受體改善內(nèi)臟血供，內(nèi)臟血供增加對(duì)血乳酸攝取、代謝增加，動(dòng)脈血乳酸濃度下降。然而膿毒性休克患者血壓普遍降低，但DT升高血壓作用弱，因此應(yīng)與NE聯(lián)用。

表1 各組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)變化（±s）

表1 各組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)變化（±s）

注：與 0 h 相比，＊P＜0.05；與其他兩組同比，＃P＜0.05

組別 HR（次 /min） MAP（mmHg） CO（L/min） CI（L/min·m2） SVRI（dyn·s/cm5·m2） EVLWI（ml/kg）0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h A 組 121±18 122±14 131±7＊＃ 61±12 73±13＊ 88±19 4.2±0.2 5.4±0.3＊ 5.3±0.3 2.6±0.6 3.4±0.8＊3.3±0.1 848±209 1161±269＊1201±217 4.2±1.6 7.9±1.2 8.8±1.4 B 組 120±19 102±9 95±8 60±11 74±15＊ 92±15 4.3±0.1 5.6±0.1＊ 5.7±0.1 2.7±0.5 3.5±1.0＊3.6±1.1 832±119 1261±253＊1272±151 4.3±1.2 7.7±1.0 8.9±1.2 C 組 119±17 101±11＊ 94±7＊ 60±10 74±14＊ 95±10 4.2±0.3 6.2±0.2＊ 6.3±0.1 2.6±0.7 4.0±1.1＊3.8±0.3＃829±201 1331±271＊1281±211 4.4±1.0 7.5±1.0 8.6±1.6

表2 各組患者不同時(shí)間點(diǎn)氧代謝指標(biāo)變化（±s）

表2 各組患者不同時(shí)間點(diǎn)氧代謝指標(biāo)變化（±s）

注：與其他兩組相比，△P＞0.05，▲P＜0.01

組別 DO2（mL/min） ScvO2（%） Lac（mmol/L） Lac清除率（%）0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 0 h 6 h 24 h 6 h 24 h A 組 813.3±64.7 930.6±59.3△ 898.6±54.3▲ 50±6 65±8 67±4 5.89±2.11 4.97±0.73 3.58±0.87 15.62±2.13 39.21±2.10 B 組 808.8±65.2 891.0±41.6 991.0±42.6 52±5 70±7 72±6 5.87±2.09 4.26±0.96 3.00±0.71 27.33±1.01 48.89±1.13 C 組 815.6±63.2 941.0±61.6 1046.0±51.7 51±5 74±9 76±4 5.94±2.14 3.84±0.61 2.70±0.25 35.35±2.17 54.55±2.01

綜上所述，NE能較好地改善膿毒性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)和組織氧代謝指標(biāo)。當(dāng)患者合并低心排時(shí)，NE與DT聯(lián)合應(yīng)用的綜合效果優(yōu)于單獨(dú)使用DA或NE，是理想的選擇。

［1］ Backer D，Biston P，Devriendt J，et al.Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock［J］.N Engl J Med，2010，362（9）：779－789.

［2］ Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsisand septic shock：2012［J］.Crit Care Med，2013，41（2）：580－637.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).成人嚴(yán)重感染與感染性休克血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測與支持指南［J］.中國實(shí)用外科雜志，2007，27（1）：7－13.

［4］ Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al.Surviving Sepsis Campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2008 ［J］.Crit Care Med，2008，36（1）：296－327.

［5］趙 陽，王 倩，臧 彬.多巴胺與去甲腎上腺素治療感染性休克療效比較的系統(tǒng)評(píng)［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12（6）：679－685.

［6］王珊珊，崔 巍.多巴胺和去甲腎上腺素治療感染性休克對(duì)比研究［J］.中國實(shí)用外科雜志，2014，34（2）：157－160.

［7］ Rivers EP，Katranji M，Jaehne KA，et al.Early interventions in severe sepsis and septic shock：a review of the evidence one decade later［J］.Minerva Anestesiol，2012，78（6）：712－724.

［8］ Jones AE，Shapiro NI，Trzeciak S，et al.Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy：A randomized clinical trial［J］.JAMA，2010，303（8）：739－746.