柳 青

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病一種主要的微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致老年糖尿病患者死亡和致殘的重要原因之一［1］。DN發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，越來(lái)越多的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在糖尿病狀態(tài)下存在明顯的氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激的產(chǎn)生可來(lái)自自由基及活性氧產(chǎn)生的增多和抗氧化防御功能的下降。α－硫辛酸（ALA）是一種強(qiáng)抗氧化劑，可直接清除活性氧和自由基，改善機(jī)體高氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究旨在觀察ALA聯(lián)合舒洛地特對(duì)老年早期DN患者尿蛋白排泄、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）的影響，了解其腎保護(hù)作用和機(jī)制。

1 對(duì)象和方法

1．1 對(duì)象 篩選筆者所在醫(yī)院確診的老年2型DN患者65例 （均符合1999年WHO頒布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及Mogensen DN分期法，早期DN指24 h尿微量白蛋白30～300 mg）。排除：①排除泌尿系及其他感染性疾病、其他原發(fā)性腎疾病、肝病、腫瘤及風(fēng)濕免疫疾病，未使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥、他汀類(lèi)藥物以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥和血管緊張素受體拮抗藥，或已停用2周以上者；②糖尿病酮癥酸中毒等其他急性并發(fā)癥。將入選65例隨機(jī)分為兩組：治療組35例，男 20例，女 15例；對(duì)照組 30例，男 17例，女 13例。詢問(wèn)兩組調(diào)查對(duì)象年齡、糖尿病病程、測(cè)量血壓，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。

1．2 方法 入選患者均給予糖尿病低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食（0．8 g／kg·d）。兩組均根據(jù)病情給予常規(guī)降糖、降壓、控制血脂等治療。治療組在上述治療基礎(chǔ)上予α－硫辛酸注射液（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20056403，上海現(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）0．6加入0．9%氯化鈉注射液100 ml中在避光條件下靜脈滴注，1次／d，共15 d，停用5 d再給予第二個(gè)療程。舒洛地特（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20030588，意大利阿爾法韋士曼制藥公司生產(chǎn)）500 U 2次／d口服共35 d。對(duì)照組：丹紅注射液（濟(jì)南步長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字220026866，規(guī)格：10 ml／支）40 ml加入 0．9%氯化鈉注射液 200 ml靜脈滴注，1 次 ／d，療程同治療組。

1．3 觀察指標(biāo) 24 h尿微量白蛋白（mALB）采用放射免疫法測(cè)定，試劑盒由中國(guó)原子能研究所提供。血清MDA、SOD的檢測(cè)采用比色法，試劑由南京建成生物工程研究所提供。空腹血糖（FBG）檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀，糖化血紅蛋白（HbA1C）測(cè)定采用高壓液相色譜法。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料以±s表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 一般臨床資料比較 兩組患者年齡、病程、血壓、BMI、FBG及HbA1C差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。見(jiàn)表1。

2．2 血清MDA、SOD及mALB水平比較 治療前兩組患者M(jìn)DA、mALB水平均顯著升高，SOD水平下降。與對(duì)照組比較，治療組治療后MDA、mALB水平明顯降低，SOD水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。對(duì)照組 MDA、SOD 及mALB水平治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見(jiàn)表2。

2．3 FBG、HbA1C水平比較 與對(duì)照組比較，治療組治療后FBG、HbA1C 水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。對(duì)照組FBG、HbA1C水平治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

組別 n 年齡（歲） 病程（年） 體質(zhì)指數(shù)（kg／m2） 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg）對(duì)照組 30 70．2±5．7 10．4±2．8 25．3±3．1 132．3±6．5 76．2±6．2治療組 35 69．8±5．9 9．8±3．0 26．1±3．3 131．7±6．1 77．4±6．9

表2 兩組患者治療前后血FBG、HbA1c、MDA、SOD及24h尿mALB比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血FBG、HbA1c、MDA、SOD及24h尿mALB比較（±s）

注：組內(nèi)治療前后比較，＊P＜0．05，組間治療后比較，＃P＜0．05

組別 n FBG（mmol／L） HbA1c（%） MDA（nmmol／ml） SOD（u／ml） 尿 mALB（mg／24 h）對(duì)照組治療前 30 6．7±0．6 6．88±0．45 5．84±1．43 70．19±9．08 256．8±58．4治療后 30 6．6±0．7 6．74±0．41 5．69±1．35 68．93±8．81 247．3±59．1治療組治療前 35 6．9±0．5 6．79±0．48 5．75±1．38 69．34±8．76 251．2±56．5治療后 35 6．1±0．6＊＃ 6．25±0．42＊＃ 4．88±1．39＊＃ 80．01±9．01＊＃ 190．6±57．7＊＃

3 討 論

DN是糖尿病嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥，也是終末期腎病最常見(jiàn)致病原因。DN的發(fā)病機(jī)制眾多，除代謝紊亂、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)上升、血流動(dòng)力學(xué)異常外，高血糖致腎小球系膜細(xì)胞氧化應(yīng)激是其最重要的發(fā)病機(jī)制之一［2］。抗氧化防御功能的下降和自由基產(chǎn)生的增多誘發(fā)了氧化應(yīng)激的發(fā)生發(fā)展。有研究表明，在高糖狀態(tài)下，體內(nèi)氧化應(yīng)激的主要標(biāo)志物MDA等生成增多，而抗氧化系統(tǒng)如過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和SOD等的功能減弱，從而導(dǎo)致蛋白、脂質(zhì)、核酸損傷。其中SOD在防御內(nèi)外環(huán)境超氧陰離子損傷中起到關(guān)鍵作用。DN患者的腎高氧化應(yīng)激狀態(tài)促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物（AGE）形成，修飾血管壁蛋白，增強(qiáng)氧化應(yīng)激；氧化應(yīng)激促進(jìn)白細(xì)胞合成釋放超氧化物和蛋白水解酶，引起組織損傷，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增生、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加［3］。

ALA作為一種功能強(qiáng)大的抗氧化劑可以降低組織的脂質(zhì)氧化現(xiàn)象，阻止蛋白質(zhì)的糖基化作用；且可抑制醛糖還原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖轉(zhuǎn)化成為山梨醇，防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的微血管病變。代新華［4］等研究發(fā)現(xiàn)，ALA能明顯降低糖尿病小鼠的24 h尿白蛋白、腎重／體重比和血清MDA水平、腎組織的病理改變也有所改善。其抗氧化應(yīng)激的可能機(jī)制有：①直接清除氧自由基；②再生其他抗氧化劑如谷胱甘肽，恢復(fù)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，減少細(xì)胞的氧化損傷［5］。

舒洛地特與肝素同屬糖胺聚糖類(lèi)藥物，在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物是低分子肝素。同時(shí)，舒洛地特對(duì)于內(nèi)皮組織具有特殊的親和力，主要通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)、實(shí)質(zhì)組織和血管組織進(jìn)行吸收，在腎組織中舒洛地特最終轉(zhuǎn)化為低分子肝素，并以硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）的形式存在，是腎組織中蛋白多糖的主要成分。DN可引起HSPG合成相對(duì)或絕對(duì)減少，或硫酸化程度降低，提示低分子肝素含量及分子結(jié)構(gòu)正常對(duì)維持糖尿病患者腎結(jié)構(gòu)和功能的正常具有重要意義。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，外源性低分子肝素能促進(jìn)內(nèi)源性HSPG的合成及其硫酸化，減輕糖尿病引起的HSPG數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的異常，使受損的腎小球基膜負(fù)電荷屏障重建，改善尿蛋白排泄異常［6］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，舒洛地特除抗凝外還能抑制多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子，降低DN尿蛋白的排泄，延緩DN的進(jìn)展［7］。

本研究顯示，早期2型糖尿病腎病患者血清MDA明顯升高，SOD明顯下降，表明2型糖尿病腎病機(jī)體存在氧化應(yīng)激損傷狀態(tài)。治療后，治療組患者血清MDA水平顯著下降，血清SOD水平顯著上升，24 h尿mALB顯著下降。表明ALA聯(lián)合舒洛地特可通過(guò)改善早期DN患者氧化應(yīng)激水平，減少尿微量白蛋白的排泄，延緩DN進(jìn)展。

總之，ALA聯(lián)合舒洛地特通過(guò)抗氧化應(yīng)激減輕糖尿病患者的微血管病變，減緩了DN的發(fā)展，為DN的治療提供了一種新的手段。隨著對(duì)氧化應(yīng)激在DN的發(fā)生發(fā)展中作用的進(jìn)一步研究，抗氧化應(yīng)激治療可能成為DN綜合治療中的一個(gè)重要方面，為DN的治療開(kāi)辟一條新的途徑。且用藥后未見(jiàn)出血傾向和其他不良反應(yīng)，具有較好的安全性。

［1］ Herrmann S，Textor S．Diagnostic criteria for renovascular disease：where are we now［J］．Nephrol Dial Transplant，2012，27（24）：2657－2663．

［2］ Hirsch I，Brownlee M．Should minimal blood glucose variability become the gold standard of glycemic control？ ［J］．J Diabetes Complication，2005，19（3）：178－181．

［3］ Tan A，F(xiàn)orbes J，Cooper M．AGE，RAGE and ROS in diabetic nephropathy［J］．Semin Nephrol，2007，27（2）：130－143．

［4］代新華，張志利，王文萍，等．α－硫辛酸降低糖尿病大鼠氧化應(yīng)激及對(duì)腎臟的保護(hù)作用［J］．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，17（10）：15－16．

［5］張軍霞，向光大，孫慧伶，等．α－硫辛酸對(duì)高糖作用下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞護(hù)骨素表達(dá)的影響［J］．中國(guó)糖尿病雜志，2010，18（5）：579－581．

［6］ Kristova V，Liakova S，Sotnikova R，et al．Sulodexide improves endothelial dysfunction in streptozotocin－induced diabetes in rats［J］．Physiol Res，2008，57（3）：491－494．

［7］ Rossini M，Naito T，Yang H，et al．Sulodexide ameliorates early but not late kidney disease in models of radiation nephropathy and diabetic nephropathy［J］．Nephrol Dial Transplant，2010，25（6）：1803－1810．