柳 青

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病一種主要的微血管并發(fā)癥，是導致老年糖尿病患者死亡和致殘的重要原因之一［1］。DN發(fā)病機制尚未完全闡明，越來越多的體內、體外實驗證實，在糖尿病狀態(tài)下存在明顯的氧化應激。氧化應激的產(chǎn)生可來自自由基及活性氧產(chǎn)生的增多和抗氧化防御功能的下降。α－硫辛酸（ALA）是一種強抗氧化劑，可直接清除活性氧和自由基，改善機體高氧化應激狀態(tài)。本研究旨在觀察ALA聯(lián)合舒洛地特對老年早期DN患者尿蛋白排泄、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）的影響，了解其腎保護作用和機制。

1 對象和方法

1．1 對象 篩選筆者所在醫(yī)院確診的老年2型DN患者65例 （均符合1999年WHO頒布的糖尿病診斷標準及Mogensen DN分期法，早期DN指24 h尿微量白蛋白30～300 mg）。排除：①排除泌尿系及其他感染性疾病、其他原發(fā)性腎疾病、肝病、腫瘤及風濕免疫疾病，未使用糖皮質激素、免疫抑制藥、他汀類藥物以及血管緊張素轉化酶抑制藥和血管緊張素受體拮抗藥，或已停用2周以上者；②糖尿病酮癥酸中毒等其他急性并發(fā)癥。將入選65例隨機分為兩組：治療組35例，男 20例，女 15例；對照組 30例，男 17例，女 13例。詢問兩組調查對象年齡、糖尿病病程、測量血壓，計算體質指數(shù)（BMI）。

1．2 方法 入選患者均給予糖尿病低鹽、低脂、優(yōu)質低蛋白飲食（0．8 g／kg·d）。兩組均根據(jù)病情給予常規(guī)降糖、降壓、控制血脂等治療。治療組在上述治療基礎上予α－硫辛酸注射液（批準文號：國藥準字H20056403，上?，F(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）0．6加入0．9%氯化鈉注射液100 ml中在避光條件下靜脈滴注，1次／d，共15 d，停用5 d再給予第二個療程。舒洛地特（進口藥品注冊證號H20030588，意大利阿爾法韋士曼制藥公司生產(chǎn)）500 U 2次／d口服共35 d。對照組：丹紅注射液（濟南步長制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字220026866，規(guī)格：10 ml／支）40 ml加入 0．9%氯化鈉注射液 200 ml靜脈滴注，1 次 ／d，療程同治療組。

1．3 觀察指標 24 h尿微量白蛋白（mALB）采用放射免疫法測定，試劑盒由中國原子能研究所提供。血清MDA、SOD的檢測采用比色法，試劑由南京建成生物工程研究所提供?？崭寡牵‵BG）檢測采用全自動生化分析儀，糖化血紅蛋白（HbA1C）測定采用高壓液相色譜法。

1．4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17．0統(tǒng)計軟件處理，計量資料以±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2．1 一般臨床資料比較 兩組患者年齡、病程、血壓、BMI、FBG及HbA1C差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。見表1。

2．2 血清MDA、SOD及mALB水平比較 治療前兩組患者MDA、mALB水平均顯著升高，SOD水平下降。與對照組比較，治療組治療后MDA、mALB水平明顯降低，SOD水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。對照組 MDA、SOD 及mALB水平治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），見表2。

2．3 FBG、HbA1C水平比較 與對照組比較，治療組治療后FBG、HbA1C 水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。對照組FBG、HbA1C水平治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），見表2。

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者一般臨床資料比較（±s）

組別 n 年齡（歲） 病程（年） 體質指數(shù)（kg／m2） 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg）對照組 30 70．2±5．7 10．4±2．8 25．3±3．1 132．3±6．5 76．2±6．2治療組 35 69．8±5．9 9．8±3．0 26．1±3．3 131．7±6．1 77．4±6．9

表2 兩組患者治療前后血FBG、HbA1c、MDA、SOD及24h尿mALB比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血FBG、HbA1c、MDA、SOD及24h尿mALB比較（±s）

注：組內治療前后比較，＊P＜0．05，組間治療后比較，＃P＜0．05

組別 n FBG（mmol／L） HbA1c（%） MDA（nmmol／ml） SOD（u／ml） 尿 mALB（mg／24 h）對照組治療前 30 6．7±0．6 6．88±0．45 5．84±1．43 70．19±9．08 256．8±58．4治療后 30 6．6±0．7 6．74±0．41 5．69±1．35 68．93±8．81 247．3±59．1治療組治療前 35 6．9±0．5 6．79±0．48 5．75±1．38 69．34±8．76 251．2±56．5治療后 35 6．1±0．6＊＃ 6．25±0．42＊＃ 4．88±1．39＊＃ 80．01±9．01＊＃ 190．6±57．7＊＃

3 討 論

DN是糖尿病嚴重的慢性微血管并發(fā)癥，也是終末期腎病最常見致病原因。DN的發(fā)病機制眾多，除代謝紊亂、細胞因子、炎癥介質上升、血流動力學異常外，高血糖致腎小球系膜細胞氧化應激是其最重要的發(fā)病機制之一［2］?？寡趸烙δ艿南陆岛妥杂苫a(chǎn)生的增多誘發(fā)了氧化應激的發(fā)生發(fā)展。有研究表明，在高糖狀態(tài)下，體內氧化應激的主要標志物MDA等生成增多，而抗氧化系統(tǒng)如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和SOD等的功能減弱，從而導致蛋白、脂質、核酸損傷。其中SOD在防御內外環(huán)境超氧陰離子損傷中起到關鍵作用。DN患者的腎高氧化應激狀態(tài)促進糖基化終末產(chǎn)物（AGE）形成，修飾血管壁蛋白，增強氧化應激；氧化應激促進白細胞合成釋放超氧化物和蛋白水解酶，引起組織損傷，促進腎小球系膜細胞增生、腎小球內皮細胞通透性增加［3］。

ALA作為一種功能強大的抗氧化劑可以降低組織的脂質氧化現(xiàn)象，阻止蛋白質的糖基化作用；且可抑制醛糖還原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖轉化成為山梨醇，防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的微血管病變。代新華［4］等研究發(fā)現(xiàn)，ALA能明顯降低糖尿病小鼠的24 h尿白蛋白、腎重／體重比和血清MDA水平、腎組織的病理改變也有所改善。其抗氧化應激的可能機制有：①直接清除氧自由基；②再生其他抗氧化劑如谷胱甘肽，恢復細胞的氧化還原狀態(tài)，減少細胞的氧化損傷［5］。

舒洛地特與肝素同屬糖胺聚糖類藥物，在體內的代謝產(chǎn)物是低分子肝素。同時，舒洛地特對于內皮組織具有特殊的親和力，主要通過細胞外基質、實質組織和血管組織進行吸收，在腎組織中舒洛地特最終轉化為低分子肝素，并以硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）的形式存在，是腎組織中蛋白多糖的主要成分。DN可引起HSPG合成相對或絕對減少，或硫酸化程度降低，提示低分子肝素含量及分子結構正常對維持糖尿病患者腎結構和功能的正常具有重要意義。體外實驗證實，外源性低分子肝素能促進內源性HSPG的合成及其硫酸化，減輕糖尿病引起的HSPG數(shù)量和結構上的異常，使受損的腎小球基膜負電荷屏障重建，改善尿蛋白排泄異常［6］。動物實驗還發(fā)現(xiàn)，舒洛地特除抗凝外還能抑制多種細胞生長因子，降低DN尿蛋白的排泄，延緩DN的進展［7］。

本研究顯示，早期2型糖尿病腎病患者血清MDA明顯升高，SOD明顯下降，表明2型糖尿病腎病機體存在氧化應激損傷狀態(tài)。治療后，治療組患者血清MDA水平顯著下降，血清SOD水平顯著上升，24 h尿mALB顯著下降。表明ALA聯(lián)合舒洛地特可通過改善早期DN患者氧化應激水平，減少尿微量白蛋白的排泄，延緩DN進展。

總之，ALA聯(lián)合舒洛地特通過抗氧化應激減輕糖尿病患者的微血管病變，減緩了DN的發(fā)展，為DN的治療提供了一種新的手段。隨著對氧化應激在DN的發(fā)生發(fā)展中作用的進一步研究，抗氧化應激治療可能成為DN綜合治療中的一個重要方面，為DN的治療開辟一條新的途徑。且用藥后未見出血傾向和其他不良反應，具有較好的安全性。

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