梁觀欽，蔡厚洪，郭汝翠，李春雨，林紹儀，吳舉，肖斌

重型顱腦損傷中遠(yuǎn)期并發(fā)垂體功能低下的高危臨床因素分析

梁觀欽，蔡厚洪，郭汝翠，李春雨，林紹儀，吳舉，肖斌

目的：分析重型顱腦損傷（TBI）在中遠(yuǎn)期（傷后＞6個(gè)月）發(fā)生垂體功能低下的類(lèi)型特點(diǎn)及相關(guān)臨床因素。方法：回訪檢測(cè)我院重型TBI患者117例在中遠(yuǎn)期的垂體激素水平、評(píng)估垂體功能并回顧性分析患者的臨床因素，包括年齡、性別、損傷類(lèi)型、格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分、手術(shù)、腦疝、顱底骨折及外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（tSAH）等。將以上因素與中遠(yuǎn)期并發(fā)垂體功能低下進(jìn)行卡方檢驗(yàn)及多因素Logistic回歸分析。結(jié)果：117例重度TBI患者中有49例并發(fā)中遠(yuǎn)期垂體功能低下，垂體功能低下的發(fā)生與患者的年齡、性別、損傷類(lèi)型、是否手術(shù)無(wú)關(guān)，而與患者的GCS評(píng)分≤5分、腦疝、tSAH及顱底骨折密切相關(guān)。結(jié)論：GCS≤5分、腦疝、tSAH及顱底骨折，是重型TBI中遠(yuǎn)期并發(fā)垂體功能低下的高危臨床因素。

創(chuàng)傷性腦損傷；中遠(yuǎn)期；垂體激素；格拉斯哥昏迷量表

外傷性垂體功能低下是創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，尤多見(jiàn)于重型顱腦損傷患者[1,2]。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于重型TBI中遠(yuǎn)期并發(fā)垂體功能低下的類(lèi)型特點(diǎn)及相關(guān)臨床因素的研究甚少。本文即對(duì)此進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月至2013年8月我科收治的確診為重度TBI患者117例，男89例，女28例；年齡15～67歲，平均（41.3±13.5）歲；格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分≤8分。

1.2 方法

1.2.1 臨床因素 患者的年齡、性別、損傷類(lèi)型（開(kāi)放或閉合）、GCS評(píng)分、是否手術(shù)、腦疝、顱底骨折及外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage，tSAH）等入選為研究的臨床因素。頭顱CT影像：明確tSAH、腦挫裂傷、腦疝、顱骨骨折等情況。腦疝診斷依據(jù)：CT提示中線偏移≥1 cm、環(huán)池不顯影、瞳孔散大。顱底骨折診斷：頭CT結(jié)果結(jié)合臨床表現(xiàn)，如腦脊液漏或顱神經(jīng)損傷等。tSAH診斷依據(jù)：CT顯示SAH或腰椎穿刺腦脊液檢查為血性。

1.2.2 檢測(cè)垂體激素 于傷后6個(gè)月，通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定患者垂體激素，包括促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、催乳素（prolactin，PRL）、生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、睪酮T、雌二醇、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、皮質(zhì)醇（cortisol，COR）。采用胰島素低血糖試驗(yàn)檢測(cè)GH、COR，其余激素（包括COR）采用檢測(cè)基礎(chǔ)水平（早晨8:00～9:00）。檢驗(yàn)儀器：Backman生產(chǎn)的Access II化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測(cè)。結(jié)果為全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)分析。

垂體功能低下診斷依據(jù)：GH缺乏：GH≤3μg/L。促腎上腺皮質(zhì)激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH） 缺乏：皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平＜100 nmol/L或胰島素低血糖試驗(yàn)檢測(cè)＜500 nmol/L。TSH缺乏：FT4降低而無(wú)TSH升高。LH/FSH缺乏：男性，睪酮降低、無(wú)LH/FSH升高；絕經(jīng)前女性，雌二醇降低、無(wú)FSH/FSH升高；圍絕經(jīng)期女性，LH/FSH降低。高泌乳素血癥：基礎(chǔ)泌乳素水平高于正常[8,14,17]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 垂體功能低下的發(fā)生率及類(lèi)型

本組117例中發(fā)生垂體功能低下49例（41.88%），納入垂體低下組，其中單項(xiàng)垂體激素缺乏28例（23.93%），2項(xiàng)及以上缺乏21例（17.94%）。垂體激素類(lèi)型：TSH缺乏28例（23.93%），高泌乳素23例（19.65%），ACTH缺乏11例（9.40%），GH缺乏21例（17.94%），LH/FSH缺乏14例（11.96%）。

2.2 單臨床因素分析

本組垂體低下組49例，男39例，女10例；平均年齡（42.0±14.2）歲；平均損傷后時(shí)間為（276.0± 71.0）d；開(kāi)放性損傷21例，閉合性損傷28例；GCS≤5分（特重度TBI）12例，5分＜GCS≤8分（重度TBI）37例；手術(shù)治療35例，非手術(shù)治療14例；腦疝33例，未腦疝16例；顱底骨折34例，未顱底骨折15例；tSAH39例，無(wú)tSAH10例。

垂體正常組 68例，男50例，女18例；平均年齡（40.8±13.0）歲，平均損傷后時(shí)間為（297.0±143.0）d；開(kāi)放性損傷39例，閉合性損傷29例；GCS≤5分5例，5分＜GCS≤8分63例；手術(shù)治療49例，非手術(shù)治療 19例；出現(xiàn)腦疝22例，未出現(xiàn)腦疝46例；顱底骨折21例，未顱底骨折47例；tSAH 22例，無(wú)tSAH 46例。

2組年齡（t=0.484，P=0.629）及傷后時(shí)間（t=0.951，P=0.344）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與垂體功能低下發(fā)生相關(guān)的因素為：GCS評(píng)分 （χ2=6.734，P=0.009），腦疝（χ2=14.000，P＜0.01），顱底骨折（χ2= 16.950，P＜0.01），tSAH（χ2=25.458，P＜0.01），而與性別、損傷類(lèi)型及是否手術(shù)無(wú)關(guān)。不同臨床因素對(duì)垂體功能低下導(dǎo)致的激素異常率有一定差異，見(jiàn)表1。

表1 不同臨床因素對(duì)垂體功能低下導(dǎo)致的激素異常率的比較（垂體低下組/垂體正常組）

2.3 Logistic多因素分析

對(duì)腦疝、GCS、顱底骨折、tSAH等因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：腦疝、顱底骨折、tSAH及GCS≤5分等臨床因素均為重型TBI中遠(yuǎn)期并發(fā)垂體功能低下的高危因素，見(jiàn)表2。

表2 重型TBI中遠(yuǎn)期后垂體功能低下的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

大量文獻(xiàn)報(bào)道，TBI患者傷后出現(xiàn)垂體功能低下的發(fā)生率可高達(dá)40%以上，多見(jiàn)于重型顱腦損傷者[3,4,20]。垂體位置固定、供血較為單一，垂體前葉的血供70% ～90%來(lái)自長(zhǎng)門(mén)靜脈，損傷后復(fù)原困難，可引起垂體功能低下[5]。TBI后垂體功能低下導(dǎo)致的單項(xiàng)激素缺乏較多項(xiàng)缺乏發(fā)病率高，可能與后期垂體門(mén)脈血管重建修復(fù)有關(guān)[5,6]。TBI后垂體激素異常可分為功能性及分泌性[4]。功能性激素異常可隨著病程的延續(xù)治療而自愈[5]；而分泌性可為急性期的延續(xù)，亦可后期新出現(xiàn)[8-10]。TBI 后6個(gè)月內(nèi)，約50%的激素紊亂者可恢復(fù)正常，極少部分患者在傷后6個(gè)月內(nèi)新發(fā)生垂體功能紊亂，可能與垂體及漏斗部結(jié)構(gòu)萎縮有關(guān)[9,11,12]。所以，重型TBI患者在中遠(yuǎn)期進(jìn)行垂體功能檢測(cè)更具有臨床診治意義。

本研究結(jié)果顯示，GCS評(píng)分≤5分、腦疝、顱底骨折及tSAH是重型TBI中遠(yuǎn)期并發(fā)垂體功能低下的高危臨床因素，與Schneider等[2]報(bào)告的結(jié)果大致相同?？赡芘c下列機(jī)制有關(guān)：①tSAH可改變腦脊液的粘稠度、比重、循環(huán)速度等，導(dǎo)致腦脊液循環(huán)障礙。血性腦脊液的血細(xì)胞、蛋白難以通過(guò)血腦屏障而堵塞蛛網(wǎng)膜顆粒、破壞血腦屏障，可引起腦積水，影響垂體局部血運(yùn)障礙，間接刺激下丘腦垂體系統(tǒng)，影響其正常的激素分泌。血性腦脊液及其分解的產(chǎn)物引起的內(nèi)皮質(zhì)、炎癥因子等強(qiáng)烈血管收縮因子可導(dǎo)致垂體供血血管痙攣，導(dǎo)致垂體出現(xiàn)其缺血缺氧[13,19]。②腦疝時(shí)顱內(nèi)壓高，中線結(jié)構(gòu)移位，壓迫垂體下丘腦組織及周?chē)┭埽瓜虑鹉X垂體缺血、梗死甚至壞死[6,15]。③中顱窩骨折可對(duì)垂體及周?chē)茉斐芍苯拥臋C(jī)械性損傷，而由于蝶鞍骨性結(jié)構(gòu)限制加重挫傷水腫的垂體受壓、靜脈回流受阻，進(jìn)一步缺血、梗死。部分TBI后垂體功能低下患者后期的MR成空蝶鞍影像支持這一理論。但本次垂體低下組中有13例（38.2%）僅合并前顱窩骨折。顱底骨折導(dǎo)致的腦脊液漏導(dǎo)致腦脊液容量減少、循環(huán)路徑發(fā)生變化，使垂體神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境改變，相關(guān)的神經(jīng)核團(tuán)發(fā)生功能障礙也是其原因之一[5,6,15]；④GCS評(píng)分≤5分者較 5＜GCS≤8分者發(fā)生率高，提示損傷程度越嚴(yán)重，TBI后垂體激素異常的發(fā)生率越高。由于特重型顱腦損傷者原發(fā)性腦損傷嚴(yán)重，彌漫性腦腫脹、伴有多發(fā)軸索、丘腦垂體軸損傷幾率大。彌漫性損傷的旋轉(zhuǎn)性外力可造成腦橋藍(lán)斑核、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、下丘腦損傷，導(dǎo)致后期垂體功能低下[4,13]。顱腦損傷的嚴(yán)重程度及繼發(fā)性的顱腦損傷是高危因素[15-18,20,21]。

本組病例顯示，合并腦疝者趨向并發(fā)FSH、GH、TSH缺乏，合并顱底骨折趨向并發(fā)PRL、TSH缺乏，合并tSAH者趨向并發(fā)ACTH、TSH缺乏，而GCS評(píng)分≤5分者則趨向并發(fā)GH、TSH缺乏。目前，臨床上仍缺乏足夠隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)資料來(lái)解決關(guān)于腦外傷后激素缺乏的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素、界值、評(píng)估流程、替代治療、臨床隨訪等問(wèn)題,需要進(jìn)一步研究[22]。

多項(xiàng)研究顯示，TBI后持續(xù)的垂體功能低下激素類(lèi)型以GH、LH/FSH、TSH、ATCH缺乏為主[4,21]。由于選擇研究?jī)?nèi)容和條件的差異，各家報(bào)告的激素類(lèi)型及發(fā)病率存在差異。本組結(jié)果：垂體功能低下的激素類(lèi)型發(fā)生率依次為T(mén)SH、PRL、GH、LH/FSH、ACTH。其原因可能與促甲狀腺激素細(xì)胞、促性腺激素細(xì)胞、生長(zhǎng)激素細(xì)胞位于長(zhǎng)門(mén)靜脈供血邊緣的解剖位置，容易損傷有關(guān)。

TBI后垂體內(nèi)分泌的變化及臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜。重型TBI患者相當(dāng)一部分合并嚴(yán)重的神經(jīng)后遺癥，缺乏自知能力，難以區(qū)分垂體激素缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)癥狀。本組垂體低下組患者中，僅有4例TSH缺乏者出現(xiàn)頭發(fā)稀疏、干燥易脫落、黏液性水腫肌軟弱乏力、肌腱反射減弱等表現(xiàn)；3例女性PRL缺乏者出現(xiàn)溢乳、閉經(jīng)或月經(jīng)不調(diào)；3例女性、1例男性LH/FSH缺乏者出現(xiàn)閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、性欲或性功能減退。TBI后垂體功能低下導(dǎo)致的激素缺乏臨床癥狀及預(yù)后的影響，還需大量的病例觀察及隨訪研究。

盡管個(gè)例報(bào)道，激素替代治療對(duì)神經(jīng)康復(fù)的療效良好[5]，但是否常規(guī)給予相關(guān)激素替代治療及療效存在爭(zhēng)議。本組9例垂體激素低下患者接受了相應(yīng)的激素替代治療，僅1例TSH缺乏和1例ACTH患者的精神淡漠、反應(yīng)遲鈍、嗜睡、記憶力下降等神經(jīng)癥狀得到明顯改善。Schneider 等[2]提出，盡管TBI后會(huì)并發(fā)垂體功能低下，但激素替代治療需結(jié)合患者的個(gè)性化，對(duì)神經(jīng)功能康復(fù)的療效則不確切，需長(zhǎng)期隨訪。

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（本文編輯：唐穎馨）

R741；R739.45

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.06.032

廣東省佛山市順德區(qū)樂(lè)從醫(yī)院神經(jīng)外科 廣東省創(chuàng)傷救治科研中心臨床基地 廣東佛山528315

2014年佛山市醫(yī)學(xué)類(lèi)科技攻關(guān)項(xiàng)目 （No.2014AB00187 3）

2015-03-19

蔡厚洪 tourer2011@126.com