韓瑞玲，鄧巍，李艷，吳薇

437例癲癇患兒血丙戊酸濃度監(jiān)測(cè)分析

韓瑞玲a，鄧巍b，李艷a，吳薇a

目的：分析癲癇患兒血丙戊酸（VPA）水平，為臨床用藥提供依據(jù)。方法：服用VPA治療的癲癇患兒437例，采用均相酶放大免疫檢測(cè)技術(shù)（EM IT）監(jiān)測(cè)血VPA濃度，分析年齡、性別等因素對(duì)血VPA濃度的影響以及血VPA濃度與療效之間的關(guān)系。結(jié)果：359例（82.2%）患兒血VPA濃度在有效濃度范圍內(nèi)（50～100μg/m L）；51例（11.7%）＜50μg/m L；27例（6.2%）＞100μg/m L。年齡、性別對(duì)血VPA濃度的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，血VPA 50～100μg/m L組的療效與<50μg/m L組比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=55.10，P<0.05)。結(jié)論：癲癇患兒血VPA水平對(duì)臨床用藥具有重要參考意義。

兒童癲癇；血藥濃度監(jiān)測(cè)；丙戊酸；個(gè)體化用藥

丙戊酸（valproic acid，VPA）是兒科最常用的一線廣譜抗癲癇藥物，有效血藥濃度范圍是50～100μg/m L。由于人體內(nèi)VPA代謝的個(gè)體差異大，因而易導(dǎo)致血VPA濃度不足或過(guò)量，導(dǎo)致其使用劑量、療效和不良反應(yīng)均存在較大差異[1,2]。本研究分析年齡、性別等因素對(duì)血VPA濃度的影響以及血VPA濃度與療效之間的關(guān)系，以期對(duì)制訂個(gè)體化給藥方案提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年6月至2015年6月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科門診及住院的診斷為癲癇并以VPA類單藥（包括丙戊酸鈉片和丙戊酸鈉溶液）治療的患兒437例，男266例（60.9%），女171例（39.1%）；年齡4月至18歲，平均（5.3±4.4）歲，服藥劑量0.2～1.2 g/d，分1～3次，并根據(jù)療效及血VPA濃度（控制在50～100μg/m L）調(diào)整劑量。儀器：Viva-E藥物濃度分析系統(tǒng)、VPA測(cè)定試劑盒、定標(biāo)液、質(zhì)控品（美國(guó) Syva公司）；高速離心機(jī)（美國(guó)Thermo公司）。

1.2 方法

所有患者在單一服用VPA達(dá)到穩(wěn)態(tài)（7個(gè)半衰期）后，取清晨空腹服藥前靜脈血2～3m L，EDTA抗凝管，4℃存放。將患者血樣經(jīng)3 000 r/min離心5min，采用均相酶放大免疫檢測(cè)技術(shù)（enzymemultiplied immunoassay technique，EM IT）按照VPA檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行濃度（C0）檢測(cè)。

1.2.1 血藥濃度異常判斷標(biāo)準(zhǔn) 正常：血VPA 50～100μg/m L，未見(jiàn)精神、行為異常者。中毒劑量：血VPA＞100μg/m L，有肝功能異常、血小板下降等中毒表現(xiàn)者。不足劑量：血VPA＜50μg/m L，臨床有癲癇發(fā)作表現(xiàn)者。

1.2.2 臨床療效評(píng)價(jià) 顯效：發(fā)作完全控制或頻率減少≥75%；有效：發(fā)作頻率減少50%～75%或癥狀明顯改善，腦電圖改變好轉(zhuǎn)；無(wú)效：發(fā)作減少＜50%，癥狀及腦電圖均無(wú)明顯好轉(zhuǎn)甚至惡化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血VPA濃度與年齡的關(guān)系

437例樣本中11.7%低于有效血VPA濃度，各年齡組間血VPA濃度分布的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 各年齡組血VPA濃度[n（%）]

2.2 血VPA濃度與性別的關(guān)系

不同性別組間血VPA濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 血VPA濃度在不同性別患兒中的分布[n（%）]

2.3 血VPA濃度與療效的關(guān)系

50～100μg/m L組療效與<50μg/m L組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=55.10，P= 0.000），但與＞100μg/m L組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=2.62，P=0.105），見(jiàn)表3。

表3 血VPA濃度與療效的關(guān)系[n（%）]

3 討論

癲癇患者需要長(zhǎng)期甚至終身服用抗癲癇藥物治療，VPA因療效肯定、價(jià)格低廉而成為臨床常用抗癲癇藥物[3]。VPA在體內(nèi)主要與血漿蛋白結(jié)合，其血漿游離藥物濃度與臨床療效及毒副作用密切相關(guān)，但由于體內(nèi)VPA相關(guān)代謝酶的遺傳多態(tài)性，導(dǎo)致個(gè)體用藥劑量與血藥濃度、療效之間無(wú)正相關(guān)性[4-6]。本研究中82.2%患兒在有效治療濃度范圍之內(nèi)，11.7%低于有效濃度，6.2%為中毒濃度，表明血VPA濃度監(jiān)測(cè)具有必要性?；純貉猇PA低于有效藥物濃度與用藥依從性、服藥劑量及個(gè)體遺傳差異等因素相關(guān)[7-9]。此外，兒童各臟器生理功能并未健全，藥物代謝能力與成人有很大不同，不同年齡段甚至不同個(gè)體之間血VPA濃度波動(dòng)較大[10]。受患兒年齡及語(yǔ)言表達(dá)限制，某些不良反應(yīng)不能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，因此血VPA監(jiān)測(cè)應(yīng)成為指導(dǎo)兒科VPA個(gè)體化給藥的重要依據(jù)。

本研究中，部分患兒在血VPA< 50μg/m L時(shí)也獲得了滿意的療效，表明有效濃度也具有一定的個(gè)體差異，這可能與癲癇的類型、嚴(yán)重程度、原發(fā)疾病及有無(wú)其他合并用藥等因素相關(guān)，此時(shí)建議臨床醫(yī)師無(wú)需調(diào)整血藥濃度。血VPA＞l00 μg/m L時(shí)，雖然癲癇癥狀得到有效控制，但會(huì)提升不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有研究表明當(dāng)血VPA＞120μg/m L時(shí)，其不良反應(yīng)明顯增多[11]，故建議在控制癲癇癥狀的同時(shí)相應(yīng)減少給藥劑量。對(duì)于VPA單一藥物控制不佳的癲癇患者，可采用聯(lián)合用藥，但苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉等抗癲癇藥物為肝藥酶誘導(dǎo)劑，聯(lián)合用藥會(huì)加速VPA的代謝，導(dǎo)致血VPA水平降低[12-14]。所以，聯(lián)合應(yīng)用則需更加密切監(jiān)測(cè)各藥的血藥濃度，以結(jié)合臨床癥狀調(diào)整患者給藥劑量。

總之，本研究通過(guò)對(duì)437例兒童癲癇患者血VPA濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)VPA血藥濃度存在明顯的個(gè)體差異，臨床使用VPA時(shí)應(yīng)參考血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，同時(shí)根據(jù)患者病情的控制情況調(diào)整用量，以達(dá)到最佳個(gè)體化治療效果。

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（本文編輯：王晶）

Analysis of Serum Concentrations of Valproic Acid in 437 Patients with Pediatric Epilepsy

HAN Rui-ling,DENGWei,LIYan,WUWei.Department of Clinical Laboratory,Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060,China

Objective:To provide references for clinical drug administration by analyzing the serum concentrations of valproic acid (VPA) in pediatric epilepsy. Methods: Enyme-mutiplied immunoassay technique (EMIT) was used to detect the serum concentrations of VPA in 437 pediatric epilepsy patients. The impact of age and sex on the serum concentrations of VPA and the relation between the serum concentrations of VPA and therapeutic effect were analyzed. Results: Among the serum concentrations of VPA in 437 cases, 51 cases(11.7%) were lower than 50 μg/mL; 359 cases(82.2%) between 50 and 100 μg/mL; 27 cases( 6.2%) higher than 100 μg/mL. The impact of age and sex on the serum concentrations of VPA had no statistical difference(P>0.05),while the therapeutic effect between 50～100μg/m L group and<50μg/m L group had statistical difference(χ2=55.10,P<0.05).Conclusion:The monitoring of VPA will be great important reference to drug administration for pediatric epilepsy patients.

pediatric epilepsy;serum concentration monitor;valproic acid;individualized drug administration

R741;R742.1

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.06.014

武漢大學(xué)人民醫(yī)院a.檢驗(yàn)科b.兒科 武漢430060

國(guó)家自然科學(xué)基金 （No.81200389）

2015-08-07

李艷 yanlitf1120@163.com