陳炳權(quán)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科，浙江杭州　310000

圍手術(shù)期羥考酮臨床應(yīng)用進展

陳炳權(quán)
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科，浙江杭州310000

[摘要]良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛能明顯減輕手術(shù)創(chuàng)傷引起的劇烈疼痛，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生以及提高醫(yī)療質(zhì)量。鹽酸羥考酮是阿片類生物堿的半合成蒂巴因衍生物，為純阿片μ和κ受體激動藥，主要作用部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟平滑肌。因其不良反應(yīng)低，鎮(zhèn)痛效果好，安全劑量范圍大等優(yōu)勢，在許多國家已取代嗎啡成為一線的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物。該研究就其藥動學(xué)、藥效學(xué)、圍術(shù)期臨床應(yīng)用及安全性做一綜述。

[關(guān)鍵詞]羥考酮；藥理學(xué)；藥動學(xué)；術(shù)后鎮(zhèn)痛；個體差異；安全性

疼痛被醫(yī)學(xué)界界定為繼呼吸、脈搏、體溫、血壓之后的第五大生命體征。術(shù)后疼痛是由機體組織損傷導(dǎo)致的傷害性刺激為主的急性疼痛。嚴(yán)重的術(shù)后疼痛可導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，降低患者的生存質(zhì)量，影響患者術(shù)后恢復(fù)，延長住院時間。且這種急性疼痛若控制不佳，常因患者的心理精神改變、外周及中樞敏化等作用而轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁础Ｒ虼?，對有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛研究一直是大家關(guān)注的焦點。

目前臨床上使用的鎮(zhèn)痛藥物繁多，有純阿片受體激動劑如嗎啡、芬太尼、瑞芬太尼等，部分阿片受體激動拮抗劑布托啡諾、地佐辛等，弱阿片受體激動劑曲馬多，非阿片類藥物，如非甾體類抗炎藥( NSAIDs)、對乙酰氨基酚、局麻藥、糖皮質(zhì)激素、NMDA受體拮抗劑、α2受體激動劑等。鹽酸羥考酮是一種強阿片類鎮(zhèn)痛藥，為純阿片受體激動劑，用于治療中度至重度急性疼痛，包括手術(shù)后引起的中度至重度疼痛。因其不良反應(yīng)低，鎮(zhèn)痛效果好，安全劑量范圍大等優(yōu)勢，在許多國家已取代嗎啡成為一線的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物。由于在國內(nèi)上市時間短，因此其臨床應(yīng)用經(jīng)驗尚有不足。該研究就其藥理作用、臨床應(yīng)用及安全性等綜述如下。

1　羥考酮的藥理學(xué)特性

鹽酸羥考酮為阿片類生物堿的半合成蒂巴因衍生物，藥理作用和作用機制類似于嗎啡，為純阿片μ和κ受體激動藥，主要作用部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟平滑肌。其代謝產(chǎn)物中，羥嗎啡酮（對μ受體具有更強的親和力，總鎮(zhèn)痛效應(yīng)是嗎啡的8.7倍，峰值鎮(zhèn)痛效應(yīng)是嗎啡的13倍）與μ受體的親和力是羥考酮的10～40倍，但因其脂溶性低于羥考酮，限制了它通過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且羥嗎啡酮血漿濃度極低，故它并不能提供顯著的鎮(zhèn)痛作用，而其另外代謝產(chǎn)物均無活性或僅有微弱活性[1]。

2　羥考酮的藥代動力學(xué)特性

羥考酮給藥方式多樣化（靜注，肌注，粘膜下給藥，皮下注射，鞘內(nèi)及口服均可）。然而目前以口服及靜脈給藥為主。胃腸道給藥肝臟首過效應(yīng)低，生物利用度顯著高于嗎啡（60~87% VS 22~48%），達峰時間為1～3 h（根據(jù)劑型不同）。靜脈給藥起效迅速（2～3 min），5 min即可達峰。該藥入血后主要與白蛋白結(jié)合，脂溶性低，血漿蛋白結(jié)合率（40%～45%）不受藥物濃度的影響,但隨蛋白濃度的增加而增加。羥考酮主要在肝臟代謝，目前已知的代謝途徑主要是通過肝臟P450酶催化,將羥考酮O-位去甲基化形成羥嗎啡酮（約占11%）和N-位去甲基化形成去甲羥考酮（約占50%）。羥嗎啡酮主要與葡糖醛酸結(jié)合后排泄,去甲羥考酮主要以游離型排泄。另有部分羥考酮（約占9%）以原型形式從尿中排出。

羥考酮靜脈給藥后的分布容積約為2～3 L/Kg，總體清除率約為0.7～0.8 L/min，半衰期為2～5 h。不導(dǎo)致組胺釋放，不抑制副交感神經(jīng)，不導(dǎo)致心動過緩。與嗎啡等效劑量易換算，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)而不良反應(yīng)較少；短期應(yīng)用蓄積性小，既可維持給藥也可單次注射給藥；可用于肝腎功能降低患者；用于內(nèi)臟痛治療較純μ受體激動藥有更好的止痛作用；對免疫作用的抑制輕[2]。

3　羥考酮在圍術(shù)期的應(yīng)用效果評價

3.1在不同手術(shù)中的應(yīng)用

由于羥考酮的藥代動力學(xué)特點，其靜脈給藥起效迅速（2～3 min，7 min即可達到血腦脊液平衡），消除半衰期長。因此被認為是控制術(shù)后急性疼痛的理想鎮(zhèn)痛方案的藥物選擇之一。

在一些諸如耳鼻咽喉科等的創(chuàng)傷較小的手術(shù)中，羥考酮可作為多模式鎮(zhèn)痛的一部分，在其他非阿片類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛效果不佳時，小劑量應(yīng)用作為補救鎮(zhèn)痛[3]。由于其靜脈用藥起效快，可迅速穿過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而達到良好的鎮(zhèn)痛。神經(jīng)外科手術(shù)后鎮(zhèn)痛一直是個棘手的問題，為了避免阿片類藥物導(dǎo)致的呼吸抑制，惡心嘔吐及深度鎮(zhèn)靜，病人往往不能得到良好的鎮(zhèn)痛。一項以低劑量的羥考酮復(fù)合非甾體抗炎藥在神經(jīng)外科手術(shù)后的鎮(zhèn)痛應(yīng)用研究中，在病人自控鎮(zhèn)痛（PCIA），設(shè)置羥考酮單次靜推0.3 mg/kg而無持續(xù)背景劑量的情況下，患者能達到良好的鎮(zhèn)痛且耐受性好[4]。

羥考酮是μ受體、k受體雙重激動劑，而k受體主要分布在內(nèi)臟器官。故在理論上認為羥考酮對控制內(nèi)臟性疼痛較其他阿片類藥物有先天的優(yōu)勢。因此，關(guān)于羥考酮在控制涉及內(nèi)臟手術(shù)后疼痛方面的研究相對較多。Hwang等[5]通過對90例擬行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)的病人隨機雙盲前瞻性研究，比較羥考酮與芬太尼在病人自控鎮(zhèn)痛中的滿意度發(fā)現(xiàn)：兩組病人的整體鎮(zhèn)痛滿意度相當(dāng)。盡管芬太尼與羥考酮在消除半衰期上相當(dāng)（4 h 52 min VS. 3 h 39 min），但由于受芬太尼的再分布影響，其時效半衰期更短，需要的自控鎮(zhèn)痛次數(shù)更多。相對的，羥考酮組疼痛緩解時間（即兩次按壓PCIA自控鎮(zhèn)痛時間間隔）更長及相對的阿片類藥物消耗較少。然而，羥考酮組術(shù)后6～24 h惡心發(fā)生率也更高[5]。Lenz等研究也得出了相似的結(jié)論，與嗎啡相比，羥考酮注射液用于腹腔鏡下子宮切除術(shù)后PCIA時，24 h累計用藥劑量更低，緩解內(nèi)臟痛更有效[6]。

3.2羥考酮與其他鎮(zhèn)痛藥的比較

與曲馬多相比，在上頜骨手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛中，應(yīng)用羥考酮術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率更低。相對于嗎啡，在腹部術(shù)后鎮(zhèn)痛研究中，靜脈給予羥考酮可獲得相似的鎮(zhèn)痛效果，且用量更少，起效更快，不良反應(yīng)鎮(zhèn)靜發(fā)生率更低。Lenz等在子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究中獲得了與上述一致的結(jié)論[6]。不難解釋，由羥考酮的藥代動力學(xué)特點決定了其較嗎啡更快的達到血腦脊液平衡，鎮(zhèn)痛更迅速。此外，組胺釋放發(fā)生率更低，繼而胃腸道紊亂及皮膚瘙癢發(fā)生率更低。與芬太尼相比，在腹腔鏡下膽囊切除術(shù)后的隨機雙盲前瞻性對照試驗中研究發(fā)現(xiàn)，雖然羥考酮組惡心發(fā)生率更高，但羥考酮與芬太尼在鎮(zhèn)痛滿意度上卻無明顯差別[1]。

3.3羥考酮聯(lián)用方案

為了達到良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛目的而又避免因藥物高劑量使用而帶來的各種不良反應(yīng)，臨床上常將各種藥物相互配伍，發(fā)揮協(xié)同作用又不至于增加副反應(yīng)。

Gaskell.H等[7]對撲熱息痛和羥考酮合用對術(shù)后鎮(zhèn)痛作用進行評價后認為，兩藥合用后，前者可顯著增加后者的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用，從而可節(jié)約羥考酮的用量，減少由此帶來的惡心嘔吐、呼吸抑制、鎮(zhèn)靜，皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。非甾體抗炎藥與羥考酮聯(lián)合應(yīng)用時，具有協(xié)同效應(yīng)。對既往的文獻進行metal分析后認為5 mg羥考酮和400 mg布洛芬伍用時，鎮(zhèn)痛作用明顯優(yōu)于各自單獨應(yīng)用，且副作用未見明顯升高[8]。另有研究表明[9]，羥考酮與低劑量的納洛酮聯(lián)用時，雖不能改善鎮(zhèn)痛效果，但可通過減輕阿片類藥物的耐受性，降低阿片類藥物的不良反應(yīng)，如降低成癮性，改善腸道和膀胱功能等而提高患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的整體滿意度。最近有國外學(xué)者將羥考酮復(fù)合嗎啡聯(lián)合鎮(zhèn)痛與羥考酮復(fù)合撲熱息痛鎮(zhèn)痛比較，在相似的鎮(zhèn)痛作用情況下，發(fā)現(xiàn)前者組合惡心嘔吐等不良反應(yīng)較后者明顯減少[10]。

4　個體差異性

羥考酮的術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)具有明顯的個體差異性。

Kokki, M等[2]對腹腔鏡下行膽囊切除術(shù)患者羥考酮術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥代-藥效學(xué)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，達到良好鎮(zhèn)痛的個體間血羥考酮濃度差異較大。其原因有待進一步研究。有研究認為，術(shù)前病史對羥考酮的術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥量有影響，如慢性膽囊炎的患者較膽石癥患者術(shù)后鎮(zhèn)痛羥考酮需要量高出兩倍[11]。另一種解釋是與羥考酮的代謝個體差異性有關(guān)。羥考酮在肝臟內(nèi)部分經(jīng)CYP2D6代謝，而CYP4D6根據(jù)基因型可分為四類（低活性、中度活性、高活性、超高活性）。Zwisler等[12]研究發(fā)現(xiàn)：CYP2D6高活性者較低活性者的羥考酮鎮(zhèn)痛效率更低。

其他被認為影響個體間差異的因素有年齡、性別等。對健康老年人的羥考酮藥物動力學(xué)研究顯示，口服后老年人血中游離羥考酮的濃度較健康青年人高80%，血漿清除率降低30%，用藥8 h后血漿羥考酮濃度依然是健康青年人的2倍[13]。某些老年人在一個相對低的血漿羥考酮濃度下即可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，表明老年人對阿片類藥物的敏感性增加。在這些人中應(yīng)用羥考酮應(yīng)從小劑量開始，逐步增加，以防嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[2]。隨著人口老齡化，老年病人的手術(shù)量有顯著的增長。由于老年病人的生理特點、潛在的合并癥以及服用其他多種藥物的可能，對這個特殊群體的術(shù)后鎮(zhèn)痛值得特別關(guān)注。此外，女性較男性更不易耐受疼痛。對女性乳腺癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛與基因相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后鎮(zhèn)痛起始階段，羥考酮的需要劑量與μ受體基因（118A>G）多態(tài)性有關(guān)[14]。

5　安全性及不良反應(yīng)

羥考酮用藥后帶來的不良反應(yīng)為典型的阿片受體激動后帶來的癥狀，包括惡心嘔吐、瘙癢、胃腸道反應(yīng)（便秘、腹脹）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制表現(xiàn)（鎮(zhèn)靜、呼吸抑制）、成癮性。

呼吸抑制是術(shù)后鎮(zhèn)痛中人們最關(guān)心的問題之一。為了達到及時術(shù)后鎮(zhèn)痛的目的，常會使用起效快的靜脈途徑。Olkkola等在兒童中觀察發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用羥考酮0.1 mg/kg后，最大呼吸末二氧化碳濃度和最小潮氣量均在8 min內(nèi)發(fā)生，而外周氧飽和度可提前至4 min即可出現(xiàn)降低。且有劑量依懶性的降低。由此提示我們在靜脈用藥時，應(yīng)小劑量開始，嚴(yán)密關(guān)注患者的呼吸情況，尤其是用藥起始階段。

前文提到，羥考酮主要經(jīng)肝臟細胞色素P450（CYP3A4 和CYP2D6）代謝[15]。CYP3A4抑制劑克拉霉素、伊曲康唑、托利納韋等可顯著提高血中羥考酮游離濃度。而CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平、St John’s Wort等可加快羥考酮代謝從而降低其血中濃度。同樣，CYP2D6抑制劑帕羅西丁亦可減慢羥考酮代謝，使其血中濃度升高兩倍。此外，對于有嚴(yán)重肝功能障礙者，由于羥考酮經(jīng)肝代謝受影響，血漿清除率可降低25%，分布容積可增加50%，進而可使其消除半衰期延長到3～14 h。因此，在術(shù)后疼痛控制過程中，上述藥物及病理情況下對羥考酮的代謝影響必須引起足夠重視，以免導(dǎo)致藥物相對過量引發(fā)的不良反應(yīng)或不足引起的鎮(zhèn)痛不足。

由于羥考酮部分以原型形式（8%）經(jīng)腎排出體外，故腎功能不全的患者其消除半衰期亦可延長，在臨床使用中不得不引起重視。

6　展望

作為一種新引進的阿片類強效鎮(zhèn)痛藥，羥考酮具有如下優(yōu)點：第一，以原藥的中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)為主導(dǎo)，代謝產(chǎn)物幾乎無活性，僅羥嗎啡酮活性高，但其含量極低。第二，靜脈給藥起效快（5 min），較易達到穩(wěn)定的血藥濃度，可迅速的緩解疼痛。第三，不同途徑給藥生物利用度均較高，有利于術(shù)后病人從靜脈給藥至口服給藥的轉(zhuǎn)換。然而，不得不承認的是，它有阿片類藥物共有的不良反應(yīng)。且其在國內(nèi)圍術(shù)期的鎮(zhèn)痛研究尚存欠缺，需要更深入地對藥效-藥動學(xué)，與其他藥物間的相互作用以及與其他術(shù)后鎮(zhèn)痛藥進行比較研究。雖然國外對羥考酮在不同手術(shù)后的術(shù)后鎮(zhèn)痛有效性、安全性有一定研究，但由于人種、醫(yī)療制度及環(huán)境等的差異，切不可照搬國外經(jīng)驗。我們需要通過更多的臨床研究對羥考酮的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛進行再評估，探索適合國人的手術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效劑量、安全劑量，相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重性及處理原則。

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Clinical Application of Oxycodone in the Perioperative Period

CHEN Bing-quan
Department of Anesthesiology, First Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, Zhejiang Province, 310000 China

[Abstract]Effective postoperative analgesia can significantly reduce the pain from surgical trauma, lower the complication rate and improve medical quality. Oxycodone hydrochloride, which is the semisynthetic thebaine derivative of opioid alkaloids, and μ- and κ-opioid receptor agonist, acts mainly on central nervous system and visceral smooth muscle. It has been considered as first-line drug instead of morphine in postoperative analgesia in many countries due to its advantages including lower adverse reaction rate, good analgesia effect and larger safe dose range.

This paper reviews its pharmacological and pharmacokinetic characteristics, clinical application in the perioperative period, and safety.

[Key words]Oxycodone; Pharmacology; Pharmacokinetics; Postoperative analgesia; Interindividual variation; Safety

收稿日期：（2015-08-05）

[作者簡介]陳炳權(quán)（1986-），男，浙江杭州人，碩士，醫(yī)師，主要從事麻醉方面的工作。

[文章編號]1674-0742（2015）10（b）－0195-04

[文獻標(biāo)識碼]A

[中圖分類號]R4