李益格

深圳市婦幼保健院產(chǎn)科，廣東深圳 518028

TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性與妊娠期糖尿病相關(guān)性Meta分析

李益格

深圳市婦幼保健院產(chǎn)科，廣東深圳 518028

目的 應(yīng)用Meta分析的方法評估轉(zhuǎn)錄因子7類似物-2(TCF7L2)基因單核苷酸多態(tài)性與妊娠期糖尿?。℅DM）相關(guān)性。 方法 計算機檢索 PubMed、Science Direct、CNKI、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，全面收集2014年10月以前發(fā)表的有關(guān)TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性與GDM關(guān)系的國內(nèi)外文獻；嚴格制定納入/排除標準，采用Newcastle-Ottawa Scale （NOS）標準進行質(zhì)量評估后，使用Q檢驗和I2統(tǒng)計量進行異質(zhì)性檢驗，并進行數(shù)據(jù)合并，再以RevMan 5.1和Stata 12.0軟件對符合質(zhì)量要求的文獻進行Meta分析。 結(jié)果 （1）共納入符合標準的8篇病例對照研究文獻，包括2650例患者和3514例對照。（2）等位基因T/C的Meta分析OR=1.29，95%CI為1.08～1.63；TT/TC基因型與CC基因型比較的Meta分析OR=1.37，95%CI為1.21～1.78。（3）Egger線性回歸法：TT基因型相對于CT+CC基因型t=-2.74，P=0.51，95%CI為-11.9～6.42；CC基因型相對于CT+TT基因型t=2.93，P=0.64，95%CI為-3.07～8.96。 結(jié)論 TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性與GDM的發(fā)生相關(guān)，攜帶TT/CT基因型的孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險升高。

轉(zhuǎn)錄因子7類似物-2基因；單核苷酸；多態(tài)性；妊娠期糖尿??；Meta分析

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠前糖代謝正?；驖撛谔悄土繙p退，妊娠期首次發(fā)現(xiàn)或者發(fā)生的糖尿病，研究表明[1]，GDM是受環(huán)境和遺傳因素共同作用的復(fù)雜性疾病，孕期增重過快、嗜好甜食、糖尿病家族史。近年來，隨著人類基因組計劃的完成，GDM的研究從分子遺傳學(xué)角度有了新的突破，有關(guān)轉(zhuǎn)錄因子7類似物-2（TCF7L2）基因單核苷酸多態(tài)性與GDM發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)研究也相繼報道，但是所得結(jié)果并不一致。本研究釆用Meta分析的方法，對目前已發(fā)表的TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性與GDM發(fā)病風(fēng)險的流行病學(xué)文獻進行定量合成和綜合評估，為GDM發(fā)病因素研究提供更為客觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索Pubmed、Cochrane 圖書館、Science Direct、BIOSIS Preview等外文數(shù)據(jù)庫，以（“gestational diabetes mellitus”O(jiān)R“GDM”) AND(“transcription factor 7-like 2”O(jiān)R“TCF7L2”) AND，(“rs7903146”O(jiān)R“single nucleotide polymorphism”)為檢索詞；計算機檢索CNKI、萬方和維普等中文數(shù)據(jù)庫，以（“妊娠期糖尿病”或“GDM”）和(“轉(zhuǎn)錄因子7類似物-2”或“TCF7L2”)和(“rs7903146”或“單核苷酸多態(tài)性”)為檢索詞。全面收集2014年10月以前國內(nèi)外發(fā)表的TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性與GDM相關(guān)性的流行病學(xué)文獻。按照第一作者、發(fā)表時間、地域特征進行整理，提取病例和對照的基因型和等位基因分布信息。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）原始文獻內(nèi)容為涉及TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性與GDM相關(guān)性的流行病學(xué)研究；（2）原始文獻的研究類型為設(shè)計良好的隊列研究、病例對照研究、病例-隊列研究以及橫斷面研究；（3）所有納入研究均能提供足夠的基因型或等位基因頻率數(shù)據(jù)；（4）所有納入研究的病例組均為經(jīng)確診的GDM患者，診斷均符合美國IADPSG和《婦產(chǎn)科學(xué)(第八版)》制定的GDM的診斷標準。

1.2.2 排除標準 （1）文摘、綜述、講座、述評文獻以及學(xué)位論文重復(fù)發(fā)表的文獻；（2）原始文獻的基因型或等位基因頻率數(shù)據(jù)不完整或無法提取。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由兩位評價者獨立根據(jù)納入標準，分別對文獻進行篩選；如遇分歧通過討論解決或由第三位研究者協(xié)助解決。對符合納入標準的文獻提取以下信息：文獻第一作者、文獻發(fā)表日期、病例組和對照組研究對象的定義和特點、納入研究總的例數(shù)、病例和對照組的等位基因和基因型的分布及其頻率、基因分型檢測樣本的來源。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）標準來評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，5分以上研究均可以被納入Meta分析。采用Revman 5.1以及Stata 12.0軟件進行H-W檢驗、異質(zhì)性檢驗、Z檢驗、Egger線性回歸評估一致性、發(fā)表性偏倚等。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的基本特征

根據(jù)檢索詞初檢出14篇文獻，然后進行篩選，最終共納入符合標準的8篇病例對照研究文獻，其中以中文發(fā)表的文獻3篇，以英文發(fā)表的文獻有5篇，包括2650例患者和3514例對照。所有納入研究對照組人群的基因型分布均服從H-W平衡；NOS評分均大于5分。各個納入文獻的基本特征見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 等位基因T/C 的M eta分析 采用Q檢驗和I2統(tǒng)計量對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示：x2=28.1，I2=67.2%，P=0.001；表明納入文獻中等位基因數(shù)據(jù)分布存在異質(zhì)性。因此釆用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，OR=1.29，95%CI為1.08～1.63，表明TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性是GDM發(fā)生的危險因素。見圖1。

2.2.2 TT/TC基因型與CC基因型比較的M eta分析 采用Q檢驗和I2統(tǒng)計量對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示：x2=20.9，I2=54.6%，P=0.002；表明納入文獻中基因型數(shù)據(jù)分布存在異質(zhì)性。因此釆用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，OR=1.37，95%CI為1.21～1.78，表明攜帶TT/CT基因型的人群發(fā)生GDM的風(fēng)險升高。見圖2。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 TCF7L2基因位點等位基因T/C的Meta分析森林圖

圖2 TCF7L2基因位點TT/TC基因型與CC基因型比較的Meta分析森林圖

2.3 敏感性分析

采用依次剔除單個文獻,將剩下的研究后重新進行Meta分析的方法進行敏感性分析。結(jié)果顯示各合并效應(yīng)量均無明顯改變，表明Meta分析結(jié)果是穩(wěn)定可靠的。

2.4 發(fā)表性偏倚

Egger線性回歸法結(jié)果顯示：（1）TT基因型相對于CT+CC基因型t=-2.74，P=0.51，95%CI為-11.9～6.42；（2）CC基因型相對于CT+TT基因型t=2.93，P=0.64，95%CI為：-3.07～8.96。表明兩種基因型均無顯著發(fā)表性偏倚。

3 討論

GDM是圍產(chǎn)期的常見病和多發(fā)病，研究表明[10]，由于糖脂代謝異常，GDM孕婦容易并發(fā)酮癥酸中毒、感染、羊水過多等，并誘發(fā)胎兒出現(xiàn)畸形、死胎等，同時，GDM患者產(chǎn)后20年內(nèi)2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病率高達40%，子代DM的發(fā)生危險性也大大增加，嚴重影響患者及后代健康。TCF7L2也稱又名T細胞因子4（TCF-4），其位于染色體10q25.3，是CTNNB1 (p2catenin)的核受體，研究表明[11-12]，其能夠間接介導(dǎo)經(jīng)典Wnt信號傳導(dǎo)通路，維持血漿葡萄糖的穩(wěn)態(tài)。隨著TCF7L2基因3號內(nèi)含子微衛(wèi)星的多態(tài)性與T2DM關(guān)系的明確，國內(nèi)外部分學(xué)者也逐漸開始研究其與GDM的相關(guān)性，然而，由于研究方法或入選條件等的差異、研究樣本量太小或各研究樣本量相差較大，導(dǎo)致結(jié)果并不一致。Meta分析是指用定量合成的方法對原始研究進行統(tǒng)計學(xué)處理，其通過對多個同類研究結(jié)果進行合并匯總的分析方法，在增大樣本含量的同時，可以解決單個研究結(jié)果間的不一致性，得到更加接近真實情況的綜合分析結(jié)果。

本文在國內(nèi)外學(xué)者研究基礎(chǔ)上，應(yīng)用Meta分析的方法評估TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性與GDM相關(guān)性，共納入符合標準的8篇病例對照研究文獻，以中文發(fā)表的文獻3篇，以英文發(fā)表的文獻有5篇，包括2 650例患者和3 514例對照。所有納入文獻的研究對象均未偏離H-W平衡，提示研究對象具有代表性，同時NOS評分的結(jié)果提示納入的文獻在方法學(xué)上的質(zhì)量是可信。Meta分析結(jié)果顯示：等位基因T/ C的Meta分析OR=1.29，95%CI為1.08～1.63；TT/ TC基因型與CC基因型比較的Meta分析OR=1.37，95%CI為：1.21～1.78。表明TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性與GDM發(fā)生相關(guān)，攜帶TT/CT基因型的孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險升高。此外，敏感性分析在總效應(yīng)量的結(jié)果未改變，Egger檢驗結(jié)果亦顯示無明顯發(fā)表性偏倚，表明Meta分析結(jié)果是相對可信且穩(wěn)定的。

值得一提的是，由于對于TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性與GDM相關(guān)性研究還較少，導(dǎo)致單個研究樣本量相對較小，同時，未能獲取原始數(shù)據(jù)中的如吸煙、飲酒狀況、肥胖程度、既往基礎(chǔ)疾病史等詳細資料，只能基于未校正環(huán)境協(xié)變量的原始數(shù)據(jù)進行分析。因此，對于TCF7L2基因單核苷酸多態(tài)性與GDM相關(guān)性值得更加深入的研究。

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Meta analysis of correlation between single nucleotide polymorphism of gene TCF7L2 and gestational diabetes melitus

LI Yige
Department of Obstetrical,Maternal and Child Health Hospital of Shenzhen City, Shenzhen 518028,China

Objective To evaluate the correlation between single nucleotide polymorphism of gene transcription factor 7 analogue-2 (TCF7L2) and gestational diabetes mellitus (GDM) by Meta analysis. Methods Reference about the correlation between gene TCF7L2 and GDM published before Oct,2014 were collected by searching PubMed,Science Direct,CNKI,WanFang and WeiPu database.Strict inclusion and exclusion criteria were made. The

’ qualities were valuated with Newcastle-Ottawa Scale (NOS),heterogeneity tested with Q-test and I2 statistic,and then date merged.Meta analysis of the references which meet quality requirements was made with Newman 5.1 and Stata 12.0 software. Results （1）8 references about case-control studies meeting the inclusion criteria were adopted. 2650 cases and 3514 controls were included in the 8 references.（2）Meta analysis of alleles T/C:OR=1.29,95%of CI was 1.08-1.63;Meta analysis of comparison between genotype TT/TC and genotype CC:OR=1.37,95% of CI was 1.21-1.78.（3）Egger liner regression method:genotype TT relative to genotype CT+CC:t=-2.74,P=0.51,95% of CI was -11.9-6.42;genotype CC relative to genotype CT+TT:t=2.93,P=0.64,95% of CI was -3.07-8.96. Conclusion Single nucleotide polymorphism of TCF7L2 is related to the occurrence of GDM. Pregnant woman carrying genotype TT/CT has higher occurrence rate of GDM.

Gene transcription factor 7 analogue-2;Single nucleotide;Polymorphism;Gestational diabetes mellitus;Meta analysis

R587.1

B

2095-0616（2015）07-183-04

2014-12-16）

廣東省深圳市衛(wèi)生計生系統(tǒng)科研項目（201402066）。