文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》 蘇 暄

BRIGHT研究，讓“中國(guó)原創(chuàng)”走至臺(tái)前
——沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院副院長(zhǎng)、中國(guó)工程院院士韓雅玲訪談

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》 蘇 暄

中國(guó)原創(chuàng)研究華麗登場(chǎng)的時(shí)刻到了。2015年3月19日，作為在北京召開(kāi)的第十三屆中國(guó)介入心臟病學(xué)大會(huì)（ CIT 2015）的亮點(diǎn)之一,中國(guó)工程院院士、沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院副院長(zhǎng)、全軍心血管病研究所所長(zhǎng)韓雅玲教授報(bào)告了BRIGHT重要影響研究。

BRIGHT研究，突破性臨床進(jìn)展

在2014年美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療（TCT）年會(huì)上，由韓雅玲院士主持開(kāi)展的BRIGHT研究，被譽(yù)為T(mén)CT2014大會(huì)上的“中國(guó)好聲音”，位列12項(xiàng)最新突破性臨床進(jìn)展之一。

在這次會(huì)議上，韓雅玲院士公布了中國(guó)BRIGHT試驗(yàn)結(jié)論。該研究結(jié)果顯示，與普通肝素組、肝素聯(lián)合替羅非班組相比，比伐盧定組患者的整體出血事件分別減少50%和60%。比伐盧定組、普通肝素組以及肝素聯(lián)合替羅非班組的支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率分別為0.6%、0.9%和0.7%，嚴(yán)重不良心腦血管事件發(fā)生率亦無(wú)顯著差異，但比伐盧定組在凈臨床不良事件（NACE）方面顯著優(yōu)于其他兩組。

回顧過(guò)去的文獻(xiàn)：一方面HORIZONS-AMI及EUROMAX等研究證實(shí)，與肝素聯(lián)合Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（替羅非班）相比,急性心肌梗死

（AMI）患者急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）圍術(shù)期應(yīng)用比伐盧定，可顯著減少NACE及全因死亡，但可增加急性支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，與單純應(yīng)用肝素相比，AMI患者急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐盧定，孰優(yōu)孰劣尚存爭(zhēng)議。

為探討與肝素或肝素聯(lián)合Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（替羅非班）相比、AMI患者急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用國(guó)產(chǎn)比伐盧定的療效及安全性，2012年8月至2013年6月，韓雅玲院士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)以國(guó)家“十二五”科技支撐項(xiàng)目為依托，從82家中心入選2194例擬行急診PCI的AMI患者，將其隨機(jī)分為比伐盧定組（n=735）、肝素組（n=729）和肝素聯(lián)合替羅非班組（n=730），于PCI圍術(shù)期分別應(yīng)用比伐盧定、肝素及肝素+替羅非班性行抗栓治療；隨訪一年，觀察并比較術(shù)后30天及1年時(shí)，各組患者的療效終點(diǎn)及安全終點(diǎn)的差異。

研究的主要療效終點(diǎn)是術(shù)后30天的NACE，次要終點(diǎn)是術(shù)后1年時(shí)的NACE、術(shù)后30天及1年時(shí)的主要不良心腦血管事件（MACCE）和任何出血事件（美國(guó)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)BARC定義）；安全終點(diǎn)為術(shù)后30天及1年的支架內(nèi)血栓（美國(guó)學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)ARC確定或可能的血栓）及術(shù)后30天血小板減少癥。

結(jié)果顯示，與肝素組、肝素聯(lián)合替羅非班組相比，AMI患者急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用國(guó)產(chǎn)比伐盧定可顯著減少30天及1年時(shí)的NACE發(fā)生率；顯著減少BARC 2～5型出血及血小板減少風(fēng)險(xiǎn)；缺血事件發(fā)生率無(wú)差異。此外，PCI術(shù)后常規(guī)延長(zhǎng)比伐盧定注射時(shí)間（尤其是大劑量維持），有助于降低術(shù)后急性支架血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

亞組分析顯示，STEMI亞組分析結(jié)果與全組分析結(jié)果相一致；出血高危亞組患者（女性、eGFR≤60ml/min、CRUSADE評(píng)分＞30分）可從比伐盧定治療中得到更多獲益。

□韓雅玲和她救治過(guò)的患者合影

需要強(qiáng)調(diào)的是，BRIGHT研究具有非常強(qiáng)的中國(guó)特色與時(shí)代特色，主要體現(xiàn)在：應(yīng)用的比伐盧定為國(guó)產(chǎn)藥物；經(jīng)橈動(dòng)脈介入治療患者所占比例較高；藥物洗頭支架應(yīng)用率較高；鑒于入選期間，國(guó)內(nèi)尚無(wú)新型P2Y12抑制劑（普拉格雷及替格瑞洛），故患者均未應(yīng)用新型P2Y12抑制劑。

我國(guó)冠心病患者優(yōu)化抗血小板治療大規(guī)模、前瞻性研究（OPT-CAD）由沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士牽頭，邀請(qǐng)全國(guó)上百家醫(yī)院參與，隨訪期為1年，觀察用藥依從性、抗血小板治療對(duì)心血管事件的預(yù)防效果、出血風(fēng)險(xiǎn)等。該研究現(xiàn)已基本完成隨訪。

整個(gè)支架的使用情況：經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）手術(shù)8634例，采用單純球囊擴(kuò)張術(shù)很少，只占2.5%，絕大部分是支架治療。一共是3861名患者使用支架，參與注冊(cè)的醫(yī)生對(duì)支架的使用是規(guī)范的，平均每個(gè)患者使用1.43枚支架，要求不能超過(guò)3枚支架。與國(guó)產(chǎn)支架用量相比，進(jìn)口支架使用偏少。國(guó)產(chǎn)的涂層可降解支架和涂層不可降解支架使用量差別不大。

急性期院內(nèi)不良事件發(fā)生率低，總體死亡率為0.06%，急性冠脈綜合征（ACS）患者死亡率為0.1%。心肌梗死（MI）、卒中（Storke）、緊急血運(yùn)重建（TLR）發(fā)生率都不高，均未達(dá)到0.2%。ACS的出血發(fā)生率比整體出血發(fā)生率要高。

術(shù)后對(duì)患者的一年隨訪率達(dá)到99%。從術(shù)后隨訪用藥情況來(lái)看，患者用藥曲線是差不多的。ACS患者只比其他患者高出1至3個(gè)百分點(diǎn)，沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。出院時(shí)ACS患者他汀類藥物使用率為99.2%，隨訪1年時(shí)，還有72.2%的患者在使用。雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）出院時(shí)為90.9%，1年時(shí)41.4%的患者還在使用。

總體來(lái)看，患者PCI術(shù)后三大藥物一線用藥情況不錯(cuò)，出院1年后，有一半以上的患者還在使用。

從基于患者的復(fù)合不良事件發(fā)生情況來(lái)看，隨訪1年的復(fù)合終點(diǎn)（POCE）總體臨床事件發(fā)生率為8.5%。不同臨床類型的冠心病有所區(qū)別，發(fā)生率最高的是非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），發(fā)生率最低的是穩(wěn)定型心絞痛（UAP）。

通過(guò)對(duì)患者1年的隨訪觀察其主要終點(diǎn)事件發(fā)現(xiàn)，該研究死亡、心肌梗死、卒中3個(gè)主要硬終點(diǎn)，隨訪1年的患者全部CHD患者的發(fā)生率為3.6%，其中NSTEMI的發(fā)生率最高。

從出血情況來(lái)看，抗血小板的藥物抗血栓，采用不同抗血小板治療策略，患者的出血發(fā)生率為5.5%。

隨訪1年時(shí)，凈臨床不良事件（NACE）發(fā)生率是13.4%，發(fā)生率最高的是NSTEMI，無(wú)論是出血性還是缺血性的都排在前一二名位置。

術(shù)后50天臨床事件曲線顯示，再住院率為21.3%，發(fā)生率相當(dāng)高，5個(gè)出院患者中，即有一個(gè)再次入院。這與我國(guó)國(guó)情有關(guān)。當(dāng)前醫(yī)保政策規(guī)定，不允許一次性植入幾個(gè)支架。這使得一部分急性心?；颊卟坏貌辉诔鲈汉?，再次入院做支架植入手術(shù)。

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）、穩(wěn)定型心絞痛（SAP）、無(wú)癥狀（Asymptomatic），Log rank檢驗(yàn)顯示，兩組曲線有非常顯著的差異（P＜0.001）。

結(jié)論顯示，這一全國(guó)性的注冊(cè)研究初步展現(xiàn)了我國(guó)冠心病患者抗血小板治療的現(xiàn)狀（截至2013年），結(jié)果提示目前抗血小板治療對(duì)指南的依從性較以往有明顯改善。無(wú)論是硬終點(diǎn)還是POCE終點(diǎn)，我國(guó)NSTEMI患者的長(zhǎng)期臨床預(yù)后比STEMI和UAP患者更差。

生物可吸收支架：中國(guó)制造追趕國(guó)際

生物可吸收支架（BRS）被業(yè)界公認(rèn)為心血管介入領(lǐng)域的第4個(gè)里程碑。過(guò)去我國(guó)的醫(yī)療器械研發(fā)和創(chuàng)新遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于歐美國(guó)家，經(jīng)過(guò)多年的努力，在當(dāng)下熱門(mén)的BRS研發(fā)方面，我國(guó)終于趕上來(lái)了，不再落后。從目前結(jié)果來(lái)看，NeoVas支架的大部分特性與美國(guó)ABSORB支架相似，某些指標(biāo)有差異。但本次公布的只是6個(gè)月的數(shù)據(jù)，NeoVas支架的療效和安全性有待進(jìn)一步的隨訪觀察，不宜過(guò)度解讀現(xiàn)有結(jié)果。

BRS的設(shè)計(jì)理念是，能通過(guò)藥物釋放能力提供短暫的潛在血管支持，在完成支撐血管的使命后緩慢降解，并完全被組織吸收，理論上能規(guī)避永久性金屬支架的副作用。目前國(guó)內(nèi)外正在研發(fā)多種BRS，有的已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。在2015CIT會(huì)議3月21日的首次研究報(bào)告專場(chǎng)中，沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士報(bào)告了生物可吸收國(guó)產(chǎn)西羅莫司洗脫支架（NeoVas）治療原發(fā)冠脈病變的首次人體研究結(jié)果。

臨床評(píng)價(jià)研究納入2個(gè)中心30例患者，初步評(píng)估置入NeoVas支架的可行性、有效性和安全性。主要研究終點(diǎn)為支架置入后30天靶病變失敗率（TLF），包括由復(fù)合心臟死亡、靶血管心肌梗死（TV-MI）、缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建（ITLR）組成的復(fù)合終點(diǎn)；次要終點(diǎn)包括血管造影評(píng)估晚期管腔丟失、最小管腔內(nèi)徑、管腔狹窄、再狹窄率，血管內(nèi)超聲（IVUS）評(píng)估最小/平均血管面積、管腔面積和支架覆蓋面積，OCT評(píng)估支架不完全貼合率，支架厚度和覆蓋率。

研究納入18～75歲人群，具有穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛、陳舊型心肌梗死或隱匿性缺陷和癥狀。研究受試者主要為簡(jiǎn)單病變的冠心病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為首發(fā)冠狀動(dòng)脈損害，病變長(zhǎng)度≤20 mm可被單支支架覆蓋，標(biāo)準(zhǔn)直徑≥2.5 mm或≤4.0 mm，視覺(jué)評(píng)估狹窄程度≥70%，可接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）。排除標(biāo)準(zhǔn)為：1個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死患者，慢性完全閉塞病變（CTO），左主干疾病，開(kāi)口端病變、多支血管病變、分叉病變等患者。

此次研究支架置入成功率為100%，NeoVas支架首次人體研究的結(jié)果與美國(guó)ABSORB支架研究相比，NeoVas支架置入后，支架內(nèi)晚期管腔丟失（0.20mm）與ABSORB支架隊(duì)列B相似（0.19mm），支架近端晚期管腔丟失（0.19mm）與ABSORB支架隊(duì)列A相似（0.23mm）。遠(yuǎn)端丟失率為0.11%，主動(dòng)脈弓部分丟失率為0.20%。支架置入平均隨訪6個(gè)月后，血管內(nèi)超聲（IVUS）顯示，患者平均管腔面積、內(nèi)膜新增內(nèi)膜面積為0.33mm2，支架面積狹窄率為3.98%。支架覆蓋率為95.7%，不完全貼合率為0.58%，晚期絕對(duì)緩沖發(fā)生率和部分緩沖發(fā)生率均與術(shù)前無(wú)差異。光學(xué)相干斷層成像（OCT）顯示，95.7%的支架梁已被內(nèi)膜完整覆蓋，與ABSORB支架隊(duì)列B相似（96.8%），支架彈性回縮程度也與之相似。無(wú)全因死亡、心肌梗死等臨床事件發(fā)生。

總體而言，NeoVas支架首次人體試驗(yàn)初步證實(shí)了在治療原發(fā)冠脈病變患者方面，這種新型支架的彈性、有效性和安全性均良好。進(jìn)一步的影像學(xué)和臨床隨訪信息可能帶來(lái)更多有用的信息，有必要進(jìn)一步開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

血小板反應(yīng)多樣性，如何應(yīng)對(duì)？

韓雅玲院士還介紹了她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在抗血小板藥物治療后出現(xiàn)的血小板反應(yīng)多樣性（VPR）方面進(jìn)行的一項(xiàng)研究。在3年多時(shí)間里，共納入1016例急性冠脈綜合征（ACS）置入支架的患者，采用氯吡格雷治療。隨訪1年，測(cè)定了與氯吡格雷代謝有關(guān)的3個(gè)部位、5個(gè)基因的19個(gè)位點(diǎn)，包括肝臟的CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19，血小板表面受體P2Y12以及腸道ABCD1基因。

他們發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*2/*2、*2/*3或*3/*3這3種基因型的總體基因型頻率占13.78%，其中，*2*2純合突變占11%，這類患者1年總的主要不良心臟事件（MACE）發(fā)生率是20.71%，遠(yuǎn)高于一般人群，預(yù)判價(jià)值最高，值得重視。此外，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氯吡格雷后高殘留血小板活性（HTPR）發(fā)生率為28.3%，而且與CYP2C19基因雙突變相關(guān)，雙突變本身就是HTPR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為2.3，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

假如患者如存在雙基因突變和HTPR，則缺血事件發(fā)生率就高達(dá)29.49%，較單純HTPR者（16.67%）或單純存在雙基因突變者（9.68%）都更高。他們的研究顯示，血小板功能+基因變異的聯(lián)合檢測(cè)能夠較好地預(yù)判患者血栓發(fā)生的可能性。因此，盡管目前不推薦進(jìn)行常規(guī)基因檢測(cè)和血小板功能測(cè)定，但對(duì)于特殊患者，如冠脈病變非常嚴(yán)重的ACS、且又不適宜行冠脈旁路移植術(shù)，只能采用藥物+介入治療的患者，則建議進(jìn)行基因和血小板功能檢測(cè)，以便更加個(gè)體化地指導(dǎo)抗血小板藥物應(yīng)用。

國(guó)外不推薦常規(guī)進(jìn)行血小板功能檢測(cè)和基因檢測(cè)，我國(guó)的專家共識(shí)中如何推薦？韓雅玲院士說(shuō)，我國(guó)針對(duì)VPR的共識(shí)或建議目前正在討論和寫(xiě)作中。與國(guó)外一樣，血小板功能檢測(cè)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)方法均不統(tǒng)一，因此需要更多的臨床研究進(jìn)一步研討。

韓雅玲院士介紹，在抗血小板藥物治療方面，我們目前對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)主要是采用國(guó)外的CRUSADE評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分等；特別值得強(qiáng)調(diào)的是，高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者往往同時(shí)也是高出血風(fēng)險(xiǎn)的人群，需要對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的治療策略選擇。

對(duì)于有既往腦梗死而不是腦出血的患者，一般半年內(nèi)不做介入治療；半年后患者情況相對(duì)穩(wěn)定時(shí)，可進(jìn)行常規(guī)抗血小板治療，但抗血小板藥物要適度減量。體重較低的患者阿司匹林使用100mg，氯吡格雷可考慮使用國(guó)產(chǎn)50mg的小劑量型，這類患者一旦出現(xiàn)其他部位的出血，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格防止腦出血的可能。對(duì)已發(fā)生過(guò)腦出血的患者，盡量不采取介入治療；即使因病情特殊需要采用了介入治療，術(shù)后的抗栓治療應(yīng)更加小心。

院士素描

韓雅玲，中國(guó)人民解放軍專業(yè)技術(shù)少將，中國(guó)工程院院士?，F(xiàn)任沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院副院長(zhǎng)兼全軍心血管病研究所所長(zhǎng)、心血管內(nèi)科主任，兼任中華心血管病學(xué)會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)候任會(huì)長(zhǎng)、全軍心血管內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)主任委員。

第三、第四軍醫(yī)大學(xué)、大連醫(yī)科大學(xué)等兼職教授、博士生導(dǎo)師，國(guó)家藥品評(píng)審專家，第十一屆、第十二屆全國(guó)政協(xié)委員，全國(guó)“三八”紅旗手，“中國(guó)十大杰出母親”，2012年“中國(guó)名醫(yī)百?gòu)?qiáng)榜”上榜名醫(yī)。