曹國憲 周杏琴 毛師師 張建康 欽曉峰

（江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所 衛(wèi)生部核醫(yī)學(xué)重點實驗室 江蘇省分子核醫(yī)學(xué)重點實驗室 無錫 214063）

99mTc-BAT-AV-45標(biāo)記的化學(xué)動力學(xué)研究

曹國憲 周杏琴 毛師師 張建康 欽曉峰

（江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所 衛(wèi)生部核醫(yī)學(xué)重點實驗室 江蘇省分子核醫(yī)學(xué)重點實驗室 無錫 214063）

18F-AV-45是近年來研制的一種新型淀粉樣多肽(amyloid-β-peptide, Aβ)蛋白顯像劑，能用以診斷阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)?？紤]到我國目前單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT)在臨床使用的廣泛程度，我們在該分子末端引入BAT雙功能螯合基團，成功合成出了BAT-AV-45，用直接法和葡庚糖酸鈉(glucoheptonate, GH)配體交換法進行標(biāo)記以獲得高的標(biāo)記率。使用三種方式進行：(1) 同時加BAT-AV-45、GH、99mTc；(2) 加BAT-AV-45、99mTc，不加GH；(3) 加GH、99mTc，不加BAT-AV-45。分別于4 °C、25 °C、100 °C下反應(yīng)，并于2min、5min、10min、15min、20min、30min用毛細管取樣，用薄層色譜法(Thin Layer Chromatography, TLC)測定標(biāo)記率。反應(yīng)級數(shù) n、速率常數(shù)k、平均反應(yīng)活化能Ea、半衰期t1/2用自編的化學(xué)動力學(xué)軟件進行計算。結(jié)果表明，99mTc-BAT-AV-45的直接和配體交換法的標(biāo)記率與反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間成正比，但直接法的最高標(biāo)記率僅為3.45%±0.05%，而配體交換法的最高標(biāo)記率為93.81%±0.91%。計算所得化學(xué)動力學(xué)參數(shù)如下：反應(yīng)級數(shù) n 均為 1；速率常數(shù) k在反應(yīng)溫度4 °C、25 °C和100 °C時，直接法分別為2.00×10?4min?1、3.00×10?4min?1和1.40×10?3min?1；配體交換法分別為0.108 min?1、0.115 min?1和0.265 min?1。平均反應(yīng)活化能Ea，直接法為17.11 kJ·mol?1，配體交換法為6.84 kJ·mol?1。半衰期 t1/2在4 °C、25 °C和100 °C時，直接法分別為3 890.60 min、2779.51 min和481.39min；配體交換法分別為6.43 min、6.00 min和2.62 min。研究結(jié)果表明，利用配體交換法以減低標(biāo)記反應(yīng)的活化能，使標(biāo)記反應(yīng)易于快速進行，有利于獲得高標(biāo)記率的99mTc-BAT-AV-45。

99mTc-BAT-AV-45，標(biāo)記，阿爾茨海默病，顯像劑，化學(xué)動力學(xué)

隨著我國人口的老齡化，阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)發(fā)病率日趨增高，65歲以上人群發(fā)病率約5%，85歲以上人群發(fā)病率超過50%。目前，AD患病人數(shù)已逾600萬人，給社會、家庭帶來了沉重的精神和經(jīng)濟負擔(dān)[1]。

在AD早期，腦電圖、電子計算機斷層掃描(Computed Tomography, CT)、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)、心理學(xué)不顯特異性，無法進行早期診斷[2]。到AD中晚期，診斷主要根據(jù)臨床癥狀并排除其他疾病，缺乏準(zhǔn)確性和量化指標(biāo)。

因此，AD診斷成為近十年來神經(jīng)核醫(yī)學(xué)的熱點研究方向之一。鑒于AD的發(fā)生與腦神經(jīng)元外內(nèi)出現(xiàn)由淀粉樣多肽(amyloid-β-peptide, Aβ)沉積而成的老年斑有關(guān)，Aβ沉積是導(dǎo)致AD疾病的早期主要原因[3-7]。進行β-淀粉樣蛋白顯像能直觀、特異、靈敏地反應(yīng)AD的早期特征性病理改變，達到早期診斷AD的目的。

靶向Aβ蛋白的顯像劑18F-AV-45((E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-18F-fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)pyridine-3-yl)vinyl)-N-methyl benzenamine)的分子結(jié)構(gòu)見圖1(a)。18F-AV-45能特異地與Aβ蛋白結(jié)合，是近年來研制的一種新的Aβ蛋白顯像劑[8-9]。在所有已有報導(dǎo)的Aβ蛋白顯像劑中，AV類性能最優(yōu)。18F-AV-45即將通過美國食品藥物管理局(FDA)審批走向臨床?？紤]到我國目前SPECT在臨床使用的廣泛程度，我們在該分子末端引入BAT雙功能螯合基團，成功合成出BAT-AV-45[10]((E)-2-(2-(2-(2-(N-mercaptoethyl)-(N-(N-mercaptoethylaminoethyl)) aminoethoxy)ethoxy)ethoxy)-5-(4-methylaminostyryl) pyridin)，并用99mTc標(biāo)記制備得到99mTc-BAT-AV-45 (圖1(b))，以期作為供單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT)使用的Aβ斑塊顯像劑，為更大范圍內(nèi)的AD患者提供“物美價廉”的早期診斷、鑒別診斷和療效監(jiān)測的手段。本文采用直接標(biāo)記法和配體交換法報告99mTc-BAT-AV-45標(biāo)記的化學(xué)動力學(xué)研究。目前國內(nèi)外放射性藥物的99mTc標(biāo)記主要用直接標(biāo)記法和配體交換法，直接標(biāo)記法指被標(biāo)記物直接和99mTc結(jié)合的標(biāo)記反應(yīng)，其優(yōu)點是簡潔，但在好多情況下標(biāo)記率低，甚至標(biāo)記不上99mTc。為解決這一難題，提出了配體交換法，即在體系中還加入過渡配體，使99mTc先與過渡配體絡(luò)合，再由被標(biāo)記物將過渡配體置換下來，以使標(biāo)記反應(yīng)易于進行和獲得高的標(biāo)記率，缺點則是多加進了一種反應(yīng)物，并且要求被標(biāo)記物與99mTc絡(luò)合物的穩(wěn)定性必須大于過渡配體與99mTc絡(luò)合物的穩(wěn)定性。

圖1 18F-AV-45 (a)和99mTc-BAT-AV-45 (b)的分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of 18F-AV-45 (a) and 99mTc-BAT-AV-45 (b).

1 材料與方法

1.1 主要試劑

標(biāo)記前體：BAT-AV-45，課題組自行設(shè)計、合成；氯化亞錫：北京百靈威公司；乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)：國藥集團化學(xué)試劑公司；葡庚糖酸鈉(glucoheptonate, GH)：江原制藥廠；其它試劑為國產(chǎn)分析純。聚酰胺薄膜：浙江省臺州市路橋四甲生化塑料廠。

1.2 儀器

鉬-锝發(fā)生器(Na99mTcO4)：中核高通公司；Wizard 1470γ-Counter：美國Perkin Elmer儀器公司；C-2105型分析天平：德國Sartorius公司；pH300型pH計：上海天達儀器有限公司；AXW-80A型渦旋混合器：上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠；玻璃點樣毛細管：華西醫(yī)科大學(xué)儀器廠。

1.3 化學(xué)動力學(xué)實驗

1.3.1 反應(yīng)設(shè)計原理

首先是99mTcO4?的還原。鑒于99mTc屬過渡金屬，存在多種價態(tài)，如99mTc2+、99mTc3+、99mTc4+、99mTc5+、99mTc6+等，在四配位的情況下（BAT-AV-45和GH與99mTc絡(luò)合均為四配位），99mTc穩(wěn)定還原為+5價，生成99mTcO3+。即99mTc還原為：

然后分別進行以下反應(yīng)：

直接標(biāo)記法反應(yīng)式簡單表示為：

配體交換法反應(yīng)式簡單表示為：

將99mTcO-BAT-AV-45和99mTcO-GH簡記為99mTc-BAT-AV-45和99mTc-GH。由于GH易于直接與99mTcO3+絡(luò)合，將99mTc穩(wěn)定在99mTcO3+狀態(tài)，又由于99mTc BAT-AV-45穩(wěn)定性大于99mTc-GH，最終GH被BAT-AV-45置換，生成99mTc-BAT-AV-45。因此GH的濃度雖遠高于BAT-AV-45，但有利于提高99mTc-BAT-AV-45的生成速率。

1.3.2 實驗步驟

在3組（每組3瓶）西林瓶中各加0.2mL (40mg·mL?1)的GH溶液、0.1mL (10mg·mL?1)的EDTA-2Na溶液、0.05mL (1 mg·mL?1)的SnCl2鹽酸溶液、0.05mL (1mg·mL?1)的BAT-AV-45的乙醇溶液、18.5MBq Na99mTcO4淋洗液、加磷酸鹽緩沖液(1mol·L?1Na2HPO4·12H2O和KH2PO4，pH=5)至總體積為1mL。另取3組（每組3瓶）西林瓶，除不加GH外，如上加樣，加磷酸鹽緩沖液至總體積為1mL。這6組樣本兩兩一對（加GH和不加GH）分別置于4 °C、25 °C、100 °C下反應(yīng)，并于2min、5min、10min、15min、20min、30min分別用玻璃點樣毛細管取樣，點樣于聚酰胺薄膜條(0.8cm×10cm)進行層析。展開劑為丙酮，展開后剪成10段，用γ-Counter測量生成的99mTc- BAT-AV-45的計數(shù)，計算標(biāo)記率。

此外，另取3組（每組3瓶）西林瓶，加0.2mL (40mg·mL?1)的GH溶液而不加BAT-AV-45，如上加樣，加磷酸鹽緩沖液至總體積為1mL。分別于同上溫度反應(yīng)和同上時間取樣、層析，測99mTc-GH的計數(shù)，計算標(biāo)記率，以獲得99mTc-GH的Rf值。

1.4 計算方法

根據(jù)文獻[11]所述化學(xué)動力學(xué)計算方法和計算機軟件CHEMKIN進行計算，求得反應(yīng)級數(shù)n、速率常數(shù)k、反應(yīng)活化能Ea和半衰期t1/2[12]。

1.4.1 反應(yīng)級數(shù)n

用各溫度、各時間點的結(jié)合動力學(xué)實驗數(shù)據(jù)按式(1)計算各級反應(yīng)速率常數(shù)，以其中方差最小的某級反應(yīng)確定反應(yīng)級數(shù)n，軟件能自動確定n。

一級反應(yīng)(n=1)：

二級反應(yīng)(n=2)：

三級反應(yīng)(n=3)：

零級反應(yīng)(n=0)：

式中，a為反應(yīng)物A的起始濃度；b為反應(yīng)物B的起始濃度；k為反應(yīng)速率常數(shù)；t為時間；x為t時刻生成物濃度；n為反應(yīng)級數(shù)。

1.4.2 速率常數(shù)k

由上同時計算獲得各溫度下的速率常數(shù)k。

1.4.3 反應(yīng)活化能Ea

根據(jù)阿侖尼烏斯公式計算標(biāo)記反應(yīng)的活化能：

式中，Ea為反應(yīng)活化能；T為絕對溫度；R為里德堡常數(shù)(R=8.314 J·mol?1·K?1)。

1.4.4 半衰期t1/2

半衰期t1/2為反應(yīng)物消耗一半所需時間，各級反應(yīng)時間的半衰期可按式(3)計算：

一級反應(yīng)：

二級反應(yīng)：

三級反應(yīng)：

零級反應(yīng)：

1.4.5 軟件編制簡述

輸入動力學(xué)實驗數(shù)據(jù)→根據(jù)式(1)利用動力學(xué)實驗數(shù)據(jù)計算零級、一級、二級、三級反應(yīng)的速率常數(shù)k→以速率常數(shù)k方差最小確定反應(yīng)級數(shù)n→根據(jù)式(2)計算反應(yīng)活化能Ea→根據(jù)式(3)計算半衰期t1/2→輸出計算結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)合動力學(xué)實驗數(shù)據(jù)

層析結(jié)果表明，99mTc-BAT-AV-45的Rf=0.9-1.0，99mTc-GH的Rf=0.0-0.1，游離99mTc的Rf=0.0。99mTc-BAT-AV-45的標(biāo)記率結(jié)果列于表1。

表1 99mTc-BAT-AV-45的標(biāo)記率(x±SD, n=3)(%)Table 1 Labeling yields of 99mTc-BAT-AV-45 (x±SD, n=3) (%).

2.2 反應(yīng)級數(shù)

用各溫度、各時間點的實驗數(shù)據(jù)(表1)計算零級、一級、二級、三級反應(yīng)的速率常數(shù)，直接標(biāo)記法的方差分別為：零級2.57、一級0.56、二級5.74、三級3.76；配體交換法的方差分別為：零級6.73、一級4.67、二級6.65、三級8.38。軟件以速率常數(shù)方差最小方法確定直接標(biāo)記法和配體交換法的反應(yīng)級數(shù)均為n = 1。

2.3 速率常數(shù)

在計算反應(yīng)級數(shù)的同時，計算得到不同溫度下加GH和不加GH時的速率常數(shù)k1，結(jié)果列于表2。

表2 不同溫度下的速率常數(shù)k (min?1)Table 2 Rate constants k at different temperatures (min?1).

2.4 平均反應(yīng)活化能

計算得到平均反應(yīng)活化能Ea分別為：加GH為6.84 kJ·mol?1，不加GH為17.11 kJ·mol?1。

2.5 半衰期

計算得到各反應(yīng)溫度下加GH和不加GH時的反應(yīng)半衰期t1/2，列于表3。

表3 不同溫度下的半衰期(min)Table 3 Reaction half life t1/2 at different temperatures (min).

3 討論

在放射性藥物的99mTc標(biāo)記中，能用直接標(biāo)記法獲得標(biāo)記率高的產(chǎn)物，當(dāng)然是最為理想和最方便的，但事實上，許多放射性藥物用直接標(biāo)記法很難獲得高的標(biāo)記率，甚至根本標(biāo)記不上。在長期實踐中，人們發(fā)現(xiàn)可以用GH進行配體交換法獲得高的標(biāo)記率，即在標(biāo)記體系中加入GH作為過渡配體，先與99mTc形成絡(luò)合物，再由被標(biāo)記物進行配體交換，取代下GH，生成99mTc-被標(biāo)記物的目的產(chǎn)物。這樣，不僅可以大大提高標(biāo)記率，而且一些原本標(biāo)記不上的藥物也能被標(biāo)記上。但配體交換法成功的原理是什么？其理論依據(jù)何在？本文對此進行了化學(xué)動力學(xué)研究。

對于配體交換反應(yīng)的歷程，無疑用量子化學(xué)計算模擬是比較精準(zhǔn)的，它能從分子水平演繹配體交換反應(yīng)的過程，但計算量十分龐大。而用化學(xué)動力學(xué)計算，可以從宏觀角度反映配體交換反應(yīng)的難易程度，并指明反應(yīng)的適宜條件，如反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等，以獲得反應(yīng)速度快、產(chǎn)物得率高的最佳反應(yīng)條件。

表1實驗數(shù)據(jù)表明，99mTc-BAT-AV-45的標(biāo)記率隨溫度和反應(yīng)時間而增大。在相同的溫度和反應(yīng)時間下，加GH比不加GH的標(biāo)記率明顯要高得多。即使在100 °C和30min的條件下，不加GH時的標(biāo)記率也僅為3.45%。這表明BAT-AV-45的99mTc標(biāo)記僅靠提高反應(yīng)溫度不能獲得理想的標(biāo)記率，需要加入GH進行配體交換法來獲取高的標(biāo)記率。加入GH后，反應(yīng)溫度的影響也明顯現(xiàn)顯出來，如30min時，標(biāo)記率從4 °C的68.45%增高到100 °C的93.81%。

通過速率常數(shù)方差最小方法確定反應(yīng)級數(shù)n=1，此反應(yīng)級數(shù)實質(zhì)上為表觀反應(yīng)級數(shù)。BAT-AV-45與99mTc的標(biāo)記反應(yīng)是雙分子螯合反應(yīng)，由于在標(biāo)記反應(yīng)中，BAT-AV-45的摩爾濃度遠大于99mTc的摩爾濃度，在標(biāo)記反應(yīng)后，被99mTc絡(luò)合掉的BAT-AV-45占初始濃度很小份額，反應(yīng)體系中BAT-AV-45的濃度幾乎沒有明顯變化，仍保持了較高的配體濃度。反應(yīng)速度表觀上取決于99mTc的濃度，因此反應(yīng)級數(shù)n=1。同樣，在配體交換反應(yīng)中，GH的摩爾濃度也遠大于99mTc的摩爾濃度，反應(yīng)前后體系中的GH濃度也無明顯變化，反應(yīng)速度表觀上也取決于99mTc的濃度，因此也有反應(yīng)級數(shù)n = 1。

表2數(shù)據(jù)表明，在相同溫度下，加GH的速率常數(shù)是不加GH速率常數(shù)的幾百倍。這說明不加GH作為過渡配體，標(biāo)記反應(yīng)極難進行。因此，雖然從熱力學(xué)角度看該標(biāo)記反應(yīng)是可以進行的，但從動力學(xué)看，反應(yīng)速度太慢，以至于不能明顯觀察到反應(yīng)的進行。從而可以得到結(jié)論：添加GH作為過渡配體進行配體交換反應(yīng)，是BAT-AV-45行99mTc標(biāo)記成功與否的關(guān)鍵因素。此外，表2數(shù)據(jù)還表明速率常數(shù)與溫度成正比，因此，溫度升高有利于標(biāo)記反應(yīng)的迅速進行，因為溫度升高有利于吸熱反應(yīng)的進行。從熱力學(xué)角度講，即是由環(huán)境向體系提供能量，以使反應(yīng)能克服活化能，生成產(chǎn)物。考慮到臨床使用的方便，我們將反應(yīng)溫度定為100 °C，用水浴加溫很容易滿足此條件。

根據(jù)實驗數(shù)據(jù)計算而得的平均反應(yīng)活化能結(jié)果是：加GH為6.84 kJ·mol?1，不加GH為17.11kJ·mol?1，亦即后者是前者的2.5倍。眾所周知，反應(yīng)活化能越大，反應(yīng)越難進行；反之則越易進行。表1實驗數(shù)據(jù)表明，不加GH時，幾乎不反應(yīng)，而加GH后，反應(yīng)速度明顯加快。盡管從熱力學(xué)角度而言，99mTc-BAT-AV-45較99mTc-GH更穩(wěn)定，99mTc-GH中的GH最終被BAT-AV-45置換掉而生成99mTc-BAT-AV-45，但從動力學(xué)角度來看，由于加入GH作為過渡配體，大大降低了整個反應(yīng)的活化能，使標(biāo)記反應(yīng)能快速進行，在較短的時間內(nèi)達到熱力學(xué)平衡態(tài)。

表3數(shù)據(jù)列出了各反應(yīng)溫度下加GH和不加GH時的反應(yīng)半衰期t1/2，該半衰期表明初始量一半的99mTc被絡(luò)合所需要的時間。加GH后，僅幾分鐘，一半量的99mTc就被絡(luò)合掉，說明標(biāo)記反應(yīng)很迅速。而不加GH，即使在100 °C時，絡(luò)合一半量的99mTc也需要481.39min，僅從99mTc的放射性半衰期角度考慮，直接標(biāo)記的方法也是不可取的。此外，表3數(shù)據(jù)還表明半衰期t1/2與反應(yīng)溫度成反比，說明溫度升高有利于縮短標(biāo)記反應(yīng)時間。

4 結(jié)語

對于新研制的放射性藥物通常是采用一些經(jīng)驗的方法進行嘗試標(biāo)記，以期找到反應(yīng)速度快、標(biāo)記率高的標(biāo)記方法，很少對其反應(yīng)動力學(xué)進行深入的研究。而在新藥的標(biāo)記中，由于對藥物性質(zhì)還不夠了解，往往會因動力學(xué)原因而被錯誤地認為標(biāo)記方法不對而放棄進一步研究。更多遇到的情況是標(biāo)記率總是難以提高到理想的程度，比如難以提高到大于90%以上，或者是標(biāo)記率不穩(wěn)定，時高時低。固然可能存在其他影響因素，但反應(yīng)動力學(xué)是非常重要的原因之一。BAT-AV-45是我們設(shè)計研制的新化合物，對其理化性質(zhì)尚有許多需要探索之處。盡管用N2S2作為螯合基團在其他放射性藥物中有所應(yīng)用，但由于各自分子結(jié)構(gòu)不同，其與99mTc的標(biāo)記反應(yīng)也就不盡相同。在BAT-AV-45的99mTc標(biāo)記中，利用GH進行配體交換反應(yīng)及提高反應(yīng)溫度是標(biāo)記成功的關(guān)鍵所在?；瘜W(xué)動力學(xué)研究使我們對

BAT-AV-45的99mTc標(biāo)記反應(yīng)有了較為理性而深入的認識，能從理論高度來剖析標(biāo)記反應(yīng)的內(nèi)在實質(zhì)，從而指導(dǎo)我們的實驗研究，少走彎路，事半功倍。所闡述的化學(xué)動力學(xué)研究方法和編制的計算機軟件對于其他放射性藥物的標(biāo)記反應(yīng)研究也提供了有效手段。

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CLC TL99, R445.5

Chemical kinetics study on the labeling of BAT-AV-45 with99mTc

CAO Guoxian ZHOU Xingqin MAO Shishi ZHANG Jiankang QIN Xiaofeng
(Key Laboratory of Nuclear Medicine, Ministry of Health, Key Laboratory of Molecular Nuclear Medicine of Jiangsu, Jiangsu Institute of Nuclear Medicine, Wuxi 214063, China)

Background: In recent years, a new amyloid-β-peptide (Aβ) protein imaging agent18F-AV-45 which can be used to diagnose Alzheimer's disease (AD), was developed. Whereas single-photon emission computed tomography (SPECT) was widely applied in medical clinic in China, a two function compound BAT was connected to the end of AV-45 to successfully synthesize a new compound BAT-AV-45, and its chemical kinetics of labeling reaction with99mTc was studied. Purpose:99mTc-BAT-AV-45 was synthesized via direct reaction and ligand exchange for obtaining high labeling yield. Methods: The labeling reactions were performed with three modes: (1) adding BAT-AV-45, GH and99mTc; (2) adding BAT-AV-45 and99mTc but non GH; (3) adding GH and99mTc but non BAT-AV-45. Reactants were incubated at 4°C, 25°C and 100°C, respectively. Samples were taken with capillary from vials at 2 min, 5 min, 10 min, 20 min and 30 min, respectively. Labeling yields were determined by thin layer chromatography (TLC). Order of reaction n, rate constant k, average activation energy Eaand reaction half life t1/2of labeling reaction were calculated with chemical kinetics software compiled by ourselves. Results: The results expressed that the labeling yields of99mTc-BAT-AV-45 with direct reaction and ligand exchange were proportional to reaction temperature and reaction time. The highest labeling yields with direct reaction and ligand exchange were 3.45%±0.05% and 93.81%±0.91%, respectively. The parameters of chemical kinetics were calculated. n was 1. k were 2.00×10?4min?1, 3.00×10?4min?1, 1.40×10?3min?1with direct reaction and 0.108 min?1, 0.115 min?1, 0.265 min?1with ligand exchange at 4°C, 25°C and 100°C, respectively. Eawere 17.11 kJ·mol?1with direct reaction and 6.84 kJ·mol?1with ligand exchange, respectively. t1/2were 3 890.60 min, 2779.51 min, 481.39 min with direct reaction and 6.43 min, 6.00 min, 2.62 min with ligand exchange at 4 °C, 25 °C and 100°C, respectively. Conclusion: The results indicated that the high labeling yield of99mTc-BAT-AV-45 could be obtained by using ligand exchange to reduce activation energy Eaof labeling reaction so as to accelerate the reaction.

99mTc-BAT-AV-45, Labelling, Alzheimer disease (AD), Imaging agent, Chemical kinetics

TL99，R445.5

10.11889/j.0253-3219.2015.hjs.38.010301

項目(No.81371590)、江蘇省自然科學(xué)基金項目(No.BK2011167)資助

曹國憲，男，1954年出生，1985于蘇州大學(xué)獲理學(xué)碩士學(xué)位，研究員，從事放射性藥物研究

2014-06-06，

2014-11-18