龔天佐，郭昌洪 （荊州市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，湖北 荊州434000）

中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導，使用現(xiàn)代科學技術(shù)，從中藥中提取出有效物質(zhì)，然后制成的注射劑。中藥注射劑通過血管給藥大大提高了中藥在人體中的生物利用度。中藥注射劑應用于臨床療效顯著，但與此同時，中藥注射劑事故也頻頻發(fā)生。所以加強中藥注射劑的藥物不良反應 （ADR）監(jiān)測及防范工作，提高中藥注射劑使用的安全性是很必要的。

1 資料來源與方法

資料來源于荊州市中醫(yī)醫(yī)院2013年1月至2013年12月上報的藥品不良反應報告，選取其中由中藥注射劑引發(fā)的不良反應報告47例，從可能影響不良反應發(fā)生的因素如患者性別、年齡、過敏史、原患疾病、不良反應類型、用藥天數(shù)、用法用量、溶媒等8個方面進行分類匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

不良反應47例中男性22例，女性25例。47例中參麥注射液14例，丹參川芎嗪5例，銀杏達莫3例，熱毒寧2例，舒血寧4例，血栓通4例，痰熱清4例，葛根素2例，疏血通1例，燈盞花素3例，鹿瓜多肽3例，苦碟子1例，丹參多酚酸鹽1例。

2.2 患者年齡分布情況

ADR報告47例中，患者年齡為1～87歲，其中1～20歲7例 （14.89%），～40歲8例 （17.02%），～60歲10例 （21.28%），60歲以上者有22例 （46.81%）。

2.3 發(fā)生ADR的用藥時程

47例ADR報告中用藥天數(shù)最長為15d，僅有1例，最短為5min，33例為用藥后5～30min內(nèi)即發(fā)生不良反應 （70.21%），14例為用藥2～15d內(nèi)發(fā)生不良反應 （29.79%）。

2.4 易引發(fā)ADR的因素分類

既往有過敏史的9例 （19.15%）；超適應證用藥的有8例 （17.02%），溶媒選擇氯化鈉19例（40.43%），選擇葡萄糖的28例 （59.57%）。

2.5 損害部位及臨床表現(xiàn)類型

按不良反應損害部位分類：皮膚及附件損害19例，呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)損害15例，胃腸系統(tǒng)損害6例，中樞神經(jīng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害5例，發(fā)熱2例。見表3。

表3 損害部位及臨床表現(xiàn)類型

3 討論

3.1 中藥注射劑引發(fā)ADR的原因分析

1）患者機體因素 上述數(shù)據(jù)中，發(fā)生不良反應的患者，有9例既往有藥物過敏史，占19.15%，患者多對青霉素及頭孢類藥物過敏。由于中藥注射液含有蛋白質(zhì)成分，具有產(chǎn)生變態(tài)反應的基礎(chǔ)，少數(shù)過敏體質(zhì)使用后會產(chǎn)生嚴重的不良反應［1］，因此患者自身為過敏體質(zhì)者使用中藥注射發(fā)生不良反應的概率高于一般人群。而從年齡分布情況來看，60以上的老年患者占比例最大 （46.81%），老年人由于身體各個器官功能退化，特別是肝腎功能退化導致藥物在體內(nèi)的藥代動力學特點發(fā)生變化，各臟器對藥物的耐受性降低，更易發(fā)生不良反應，元英紅報道的62例中藥注射劑不良反應中60歲以上的老年患者占比最大［2］，因此應特別警惕老年人的不良反應，老年患者使用中藥注射劑應減少用藥劑量并加強監(jiān)護。47例ADR中男性與女性占比差別不大，男性與女性引發(fā)ADR差異各文獻報道不一，因此不作為引起中藥注射液不良反應的主要原因。

2）使用時程因素 47例ADR中有33例為用藥后5～30min內(nèi)即發(fā)生不良反應 （70.21%）14例為用藥2～15d內(nèi)發(fā)生不良反應 （29.79%），提示應在用藥后5～30min內(nèi)嚴密觀察病人反應，以便采取相應措施。但也有少數(shù)為遲發(fā)型的ADR。北京東直門醫(yī)院對清開靈注射劑進行的一期、二期、三期臨床試驗結(jié)果就顯示，當用量達到600mL以上時，該藥就會對血管造成較大損傷，說明該藥不良反應與用藥總量由關(guān)，量效關(guān)系不明也是中藥注射劑發(fā)生不良反應的原因之一。該院數(shù)據(jù)中的14例為用藥2～15d才發(fā)生不良反應，提示與用藥總量存在一定關(guān)系。

3）臨床使用因素 中藥注射劑臨床應用指南中指出，使用中藥注射劑應以中醫(yī)辯證為用藥的依據(jù)，根據(jù)證型和證侯用藥，分析該院數(shù)據(jù)顯示超適應證用藥的有8例 （17.02%），溶媒選擇不當?shù)挠?6例，溶媒的性質(zhì)及pH值可以影響到中藥注射劑在輸液中的穩(wěn)定性，如葛根素注射液，質(zhì)控pH 3.6，與5%葡萄糖注射液配伍后的混合液pH變化較小，在0.9%氯化鈉注射液中pH會下降2左右。中藥注射劑中成分復雜，絕大多數(shù)與氯化鈉配伍后易生成不溶性微粒，不溶性微粒在毛細血管中沉積可造成局部循環(huán)障礙，造成血管栓塞，引起過敏反應。因此選擇合適的溶媒也是保障中藥注射劑性質(zhì)穩(wěn)定，避免發(fā)生不良反應的重要因素之一。合并用藥即同時使用2種或2種以上的藥物特別是注射劑也是引發(fā)不良反應原因之一，在47例ADR報告中有41例同時使用其他藥物，通常為幾組輸液序貫使用。合并用藥品種越多，發(fā)生不良反應的幾率就越大，因為多品種合用會使其不溶性微粒等增多，產(chǎn)生嚴重的不良反應。

4）藥品質(zhì)量 47例ADR中使用的中藥注射劑雖都為合格藥品，但中藥注射劑的質(zhì)量還有待提高卻是不容忽略的事實，中藥注射劑原料來源于中藥材，中藥種類繁多，來源廣泛，藥材品種基源混亂、產(chǎn)地不同、采收季節(jié)不同都會導致藥材的成分差異，從而造成中藥注射劑成分、質(zhì)量不穩(wěn)定。向增旭等［3］測定不同地區(qū)金銀花中綠原酸和總黃酮含量進行比較，發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)間金銀花中綠原酸和總黃酮含量也存在較大差異。制備工藝較落后也是中藥注射劑質(zhì)量不穩(wěn)定的原因之一，我國目前中藥注射液制備工藝大約不到十類，雖然已有指紋圖譜中藥質(zhì)控體系用于中藥注射劑的制備工藝中，但許多品種的工藝流程、質(zhì)量控制還停留于七八十年代水平。且生產(chǎn)工藝的合理性也還在評價之中，2010版中藥藥典僅有5種中藥注射劑收載，其它少部分被衛(wèi)生部藥品標準收載外，還有相當一部分還停留在地方藥品的標準上。而藥品質(zhì)量標準也與藥品質(zhì)量息息相關(guān)，我國現(xiàn)行中藥注射劑質(zhì)量標準還待完善，標準中藥過敏試驗項缺失，這無疑為臨床安全用藥帶來隱患。部分輔料也缺乏注射用標準，如吐溫80為常用的助溶劑，我國無注射標準的吐溫，這就導致質(zhì)量難以控制，如2006年的“魚腥草注射液事件”，吐溫就是罪魁禍首；制備工藝標準粗放，對提取分離溫度、時間、溶液濃度、溶劑用量、提取次數(shù)等工藝條件均未作標準化要求，生產(chǎn)工藝落后導致產(chǎn)品中鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等大分子雜質(zhì)難以除盡。含量測定也是控制藥品質(zhì)量的不可或缺的指標，現(xiàn)有中藥注射劑的質(zhì)量標準很大一部分沒有規(guī)定對主要有效成分作含量測定，有也僅有對某一成分進行測定，而中藥注射劑一般含有多個成分，只對某一成分進行控制顯然是不科學的。2010版的藥典對所載的中藥注射劑標準已有很大的提高，如雙黃連粉針已納入指紋圖譜對照檢測技術(shù)，但是多數(shù)品種仍處于部頒標準及地方標準，質(zhì)量控制水平有待進一步提高。

3.2 中藥注射劑引發(fā)ADR特點

在選取的ADR報告中，占比最大的為皮膚及附件損害，有19例 （占40.43%），臨床表現(xiàn)以皮疹、紅腫伴瘙癢等癥狀為主，其次為呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)反應，有15例 （占31.91%），臨床表現(xiàn)主要為胸悶、呼吸困難、心慌，其他胃腸道反應、藥物熱、神經(jīng)系統(tǒng)反應等相對較少。占比最大的兩類型反應以呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)反應的臨床表現(xiàn)較嚴重，如不及時停藥并采取相應治療措施可導致嚴重后果甚至死亡，而皮膚附件的損害雖危害較輕，但給患者帶來的痛苦卻是很大的甚至無法忍受，極易因此引發(fā)醫(yī)療糾紛，因此在使用中藥注射劑時要嚴密觀察，仔細甄別不良反應類型，及時采取相應措施，使患者痛苦降低到最低限度。

［1］ 康魯平 .中藥注射液的不良反應分析 ［J］.中國醫(yī)藥導報，2004，12（23）：988～989.

［2］ 元英紅 .中藥注射液不良反應62例分析 ［J］.中國醫(yī)藥導報，2010，7（22）：183～184.

［3］ 向增旭，高山林，郭巧生 .不同產(chǎn)地金銀花種質(zhì)資源化學成分含量比較 ［J］.中國中藥雜志，2007，32（23）：2554～2556.