袁大陸（廣州體育學(xué)院　廣東廣州　510000）

mTOR信號(hào)通路與代謝性疾?、?/p>

袁大陸
（廣州體育學(xué)院廣東廣州510000）

摘 要：mTOR（mamalin target of rapamycin）是胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子下游信號(hào)中的一個(gè)絲蘇氨酸蛋白激酶，它不僅是細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)素、能量狀態(tài)傳感分子，而且能整合來(lái)自生長(zhǎng)因子、激素、應(yīng)激、機(jī)械刺激等傳遞的信號(hào)。也還可以參與胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)量（大?。┑囊魂P(guān)鍵信號(hào)分子，mTOR在人體中的分布廣泛，在人體肝臟，骨骼肌，脂肪，大腦中均有分布，并起到十分重要的調(diào)節(jié)作用，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其與代謝性疾病的關(guān)系也十分的密切，所以該文擬綜述mTOR在代謝性疾病中的調(diào)節(jié)及在身體中各組織器官的作用。

關(guān)鍵詞：mTOR代謝代謝性疾病信號(hào)通路

mTOR （mamalin target of rapamycin）是胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子下游信號(hào)中的一個(gè)絲蘇氨酸蛋白激酶，也是參與胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)量（大?。┑囊魂P(guān)鍵信號(hào)分子。它不僅是細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)素、能量狀態(tài)傳感分子，而且可整合來(lái)自生長(zhǎng)因子、激素、應(yīng)激、機(jī)械刺激等傳遞的信號(hào)。已清楚mTOR不僅是調(diào)節(jié)蛋白合成關(guān)鍵靶點(diǎn)，而且也參與糖脂代謝調(diào)節(jié)。另外研究表明慢性激活的mTOR可通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制胰島素信從而導(dǎo)致胰島素抵抗，而且異常的mTOR激活很可能是高脂膳食導(dǎo)致胰島素抵抗、2型糖尿病的關(guān)鍵因素，該文擬綜述mTOR信號(hào)通路和對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié)作用及與代謝性疾病關(guān)系。

1　mTOR的結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)作用

1.1.mTOR復(fù)合體的結(jié)構(gòu)

mTOR存在兩種不同功能形式的蛋白質(zhì)復(fù)合體：mTORC1 （mTOR complex 1）和mTORC2 （mTOR complex 2）。mTORC1 和mTORC2都含有mTOR、mLST8或稱Gβl（mammalian lethal with SEC13 protein 8 or G protein β-subunit-like）和deptor（DEP domain-containing mTOR-interacting protein），但是，raptor （regulatory-associated protein of mTOR）和PRAS40或稱AKT1S1 （proline-rich Akt substrate of 40 kDa）只存在于mTORC1，mTORC2則包含其獨(dú)有的rictor（rapamycin-insensitive companion of mTOR）、mSIN1或稱MAPKAP1 （mammalian stress-activated map kinase-interacting protein 1）和PRR5或稱protor（protein observed with rictor）。也有文獻(xiàn)指出：PRAS40是否作為mTORC1的一個(gè)核心組成部分或是一個(gè)相互作用的底物仍存在爭(zhēng)議。

1.2.mTOR的調(diào)節(jié)

mTOR通路包括一系列上游蛋白和下游底物，生長(zhǎng)因子和胰島素等活化磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），通過(guò)PI3K依賴的激酶1 （PDK1）磷酸化蛋白激酶B（AKt），活化的AKt磷酸化激活mTOR及下游底物。mTOR以兩種復(fù)合物形式存在，mTORc1和mTORc2，mTORc1作為PI3K/AKt的下游效應(yīng)器，在氨基酸充足的環(huán)境中，受胰島素和分裂素刺激活化，而mTORc2通過(guò)磷酸化AKt的S473使之活化?；罨膍TOR進(jìn)一步通過(guò)磷酸化p70s6k和4E-BP1等調(diào)節(jié)蛋白的合成。相反，當(dāng)細(xì)胞感覺營(yíng)養(yǎng)缺乏和其他壓力時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的mTOR活性受到抑制，蛋白合成減慢，以便分配更多的ATP用于應(yīng)付生存危機(jī)，TSC2和Raptor是兩個(gè)對(duì)mTORc1具有相反作用的蛋白，TSC2通過(guò)降低RHeb的活性以抑制mTOR1的活性，Raptor結(jié)合mTOR1并成為維持酶活性的必須蛋白。

也有學(xué)者認(rèn)為，由于mTOR的活性和ATP的濃度關(guān)系密切，所以說(shuō)mTOR是一種能量傳感器，而胰島素信號(hào)就是通過(guò)mTOR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)而起到調(diào)節(jié)的作用，胰島素與受體結(jié)合激活相應(yīng)的酶活性，導(dǎo)致其磷酸化及相應(yīng)底物的磷酸化，IRS-1的磷酸化激活另一信號(hào)傳導(dǎo)分子AKt直接或間接活化mtor及p70s6k，4E-BP1和elF4G，從而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)細(xì)胞增長(zhǎng)。

1.3.mTOR在代謝調(diào)節(jié)中的作用

mTORC1的底物S6K1（S6 kinase 1）和4E-BP1（eIF4E-binding protein 1）能調(diào)控mRNA的翻譯起始和進(jìn)程，進(jìn)而控制蛋白的合成速率。mTORC1也能促進(jìn)酵母菌和哺乳動(dòng)物的核糖體的合成，通過(guò)增加核糖體RNAS和蛋白的轉(zhuǎn)錄來(lái)增加細(xì)胞蛋白合成的能力。mTORC1的激活能夠抑制細(xì)胞自噬，反之則誘導(dǎo)其自噬。有研究表明，生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等能促進(jìn)依賴于mTORC1的細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及細(xì)胞代謝等，并且，其對(duì)細(xì)胞大小的調(diào)控可影響器官和有機(jī)體的大小。mTORC1還能通過(guò)增加轉(zhuǎn)錄的PPAR?（peroxisome proliferator-activated receptor ?）和SREBP（sterol regulatory element-binding protein）的活性來(lái)促進(jìn)脂肪的生成。也有人指出，mTORC1通過(guò)SREBP1c來(lái)控制脂肪的代謝和生成。SREBP1c是一種轉(zhuǎn)錄因子，涉及到調(diào)控脂肪代謝的蛋白的表達(dá)，而SREBP1c的激活是受mTORC1控制的，mTORC1還控制SREBP1c的mRNA的表達(dá)，但其機(jī)制仍不清楚。

目前，對(duì)于mTORC2的了解相對(duì)mTORC1來(lái)說(shuō)比較少。有研究結(jié)果證實(shí)：mTORC2能磷酸化Ser473，mTORC2通過(guò)作用AKT來(lái)調(diào)控細(xì)胞的增殖以及通過(guò)PKCα（protein kinase Cα）等來(lái)調(diào)控肌動(dòng)蛋白細(xì)胞支架組織。此外，還有實(shí)驗(yàn)證實(shí)mTORC2通過(guò)磷酸化并激活A(yù)KT、SGK（serum-and glucocorticoid- regulated kinase）、PKC（protein kinase C）等來(lái)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞周期的進(jìn)程及合成代謝等。有人對(duì)剔除rictor的大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證實(shí)：脂肪組織中的mTORC2能夠控制脂肪與胰島或是肝之間的信號(hào)傳遞，進(jìn)而控制全身的生長(zhǎng)及葡萄糖的代謝。

在多細(xì)胞生物中，能源物質(zhì)的貯存和動(dòng)員機(jī)制對(duì)mTOR有很大的影響：當(dāng)營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)，mTOR被激活并驅(qū)動(dòng)合成代謝；而在饑餓狀態(tài)下，mTOR則被抑制以避免代謝信號(hào)的紊亂。mTOR涉及到調(diào)控蛋白合成、脂肪代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖等。這些作用對(duì)于肝臟、骨骼肌、大腦、脂肪、胰島β等的功能有決定性的影響。人類代謝性疾病的產(chǎn)生往往是由于這些器官或組織出現(xiàn)代謝紊亂、功能失調(diào)所造成的，所以，研究mTOR對(duì)這些器官或組織的調(diào)節(jié)作用有助于更好的研究代謝性疾病的治療方法。

1.4.mTOR在骨骼肌中的調(diào)節(jié)作用

骨骼肌是一種主要的負(fù)責(zé)胰島素調(diào)控的營(yíng)養(yǎng)代謝和能量消耗的外圍組織，占超過(guò)30%的靜止代謝率和全身80%的葡萄糖攝入。

研究表明，mTOR的激活或失活對(duì)骨骼肌的代謝有很大的影響。mTOR通過(guò)調(diào)控胰島素脫敏和線粒體基質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)來(lái)影響肌肉葡萄糖代謝。肌肉中mTOR的缺乏會(huì)導(dǎo)致PKB/AKT的超激活，進(jìn)

而會(huì)改變線粒體的調(diào)節(jié)和氧化能力及增加葡萄糖的攝入和糖原積累。另有研究表明，肌肉中mTOR的缺乏還會(huì)導(dǎo)致肌纖維數(shù)目的減少。短期的饑餓能夠抑制骨骼肌蛋白的合成，但在進(jìn)食后又能快速刺激蛋白的合成。目前研究表明，雷帕霉素對(duì)骨骼肌與肝臟蛋白合成抑制的刺激不同，骨骼肌中雷帕霉素只會(huì)減弱而不會(huì)完全抑制這種刺激。通過(guò)mTOR的信號(hào)傳遞對(duì)于骨骼肌的生長(zhǎng)是必需的，mTOR作用于PKB/AKT以及通過(guò)mTOR的激活來(lái)增加S6K1的活性來(lái)調(diào)控核糖體蛋白mRNA的翻譯可以控制肌肉的生長(zhǎng)和肌肉質(zhì)量的維持。AMPK被認(rèn)為是骨骼肌中的一個(gè)能量感應(yīng)器，AMPK的激活通過(guò)磷酸化TSC2（tuberous sclerosis complex 2）抑制了mTOR與其下游多種效應(yīng)器之間的信號(hào)傳遞，進(jìn)而影響骨骼肌中翻譯的開始和蛋白的合成以及葡萄糖和脂肪酸的代謝、mRNA翻譯的合成代謝功能等。

1.5.mTOR在脂肪中的調(diào)節(jié)作用

脂肪組織有助于維持體溫、貯存和釋放能量、分泌激素和細(xì)胞因子等。臨床學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為：長(zhǎng)期的mTORC1的激活通過(guò)調(diào)節(jié)WAT （white adipose tissue）中過(guò)多脂肪的存貯而促進(jìn)肥胖的發(fā)生。mTORC1對(duì)脂肪的貯存形式有關(guān)鍵的作用，它不僅調(diào)節(jié)甘油三酯的合成，還驅(qū)動(dòng)前成脂肪細(xì)胞分化進(jìn)入WAT。mTORC1還能間接調(diào)節(jié)PPAR?來(lái)影響前成脂肪細(xì)胞的分化和脂肪的積累。最近的研究證實(shí)mTORC2也涉及到脂肪的生物合成，mTORC2通過(guò)激活A(yù)KT誘導(dǎo)PPAR?來(lái)激活mTORC1。SREBP1c（Sterol response element-binding protein 1c）是一種調(diào)控涉及到脂代謝的蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，有研究表明SREBP1c的激活是由mTORC1通過(guò)促進(jìn)SREBP1c的分裂和核積累以及它調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)來(lái)控制的，mTORC1也能控制SREBP1c的mRNA的表達(dá)。mTORC1的激活抑制脂解酶的水平和脂類分解，而激活脂肪生存和脂肪的貯存。有研究指出，mTORC1是通過(guò)AKT調(diào)控TSC2的磷酸化來(lái)控制脂肪生成的，長(zhǎng)期抑制mTORC1/S6K1通路會(huì)造成葡萄糖的耐受性降低。mTORC2也能磷酸化和激活A(yù)KT，通過(guò)修飾PKA激素敏感脂肪酶的活性來(lái)調(diào)節(jié)脂類分解。

2　mTOR在代謝性疾病中的作用

作為多種物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)樞紐，mTOR不僅能促進(jìn)生長(zhǎng)，也能加速癌癥、代謝性疾病等的發(fā)生。mTOR/S6K1有助于改善肝和肌肉組織中的胰島素抵抗。有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)都能通過(guò)調(diào)節(jié)mTOR來(lái)改善2型糖尿病的中對(duì)血糖的控制，且混合運(yùn)動(dòng)效果更好。力量運(yùn)動(dòng)能提高骨骼肌mTOR/S6K1的活性，耐力運(yùn)動(dòng)一般降低或不改變骨骼肌mTOR/S6K1活性，這些改變都能改善胰島素抵抗，且混合運(yùn)動(dòng)能使飽和脂肪酸的攝入減少，進(jìn)而減少胰島素抵抗的發(fā)生率，改善肥胖人群的胰島素敏感性。運(yùn)動(dòng)能夠改變一些轉(zhuǎn)氨酶的活性從而改善氨基酸的氧化能力，而氨基酸能激活mTORC1 和mTORC2，進(jìn)而改善細(xì)胞的代謝、增殖等，成為治療癌癥的可能機(jī)制。同時(shí)抑制mTORC1和mTORC2可能會(huì)更好的防治腫瘤的發(fā)生。但是，長(zhǎng)期抑制mTOR會(huì)增加胰島素抵抗、β細(xì)胞功能失調(diào)和死亡，從而加重2型糖尿病病情。有研究表明，在癌癥病人和癌細(xì)胞中可發(fā)現(xiàn)PLD（Phospholipase D）的活性升高，PLD的活性與癌細(xì)胞的生存信號(hào)有關(guān)，而PLD的代謝物PA又與mTOR的活性有關(guān)。所以，mTOR能夠通過(guò)調(diào)控癌細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)來(lái)起到控制癌細(xì)胞和治療癌癥的作用。比如，肝細(xì)胞液中的mTOR能夠調(diào)控許多由PI3K/AKT調(diào)節(jié)的信號(hào)并感受來(lái)自生長(zhǎng)激素的信號(hào)，抑制mTOR則能夠抑制肝臟腫瘤的發(fā)生。mTOR的失活也會(huì)導(dǎo)致一些肌病的產(chǎn)生，如AKT的超激活會(huì)導(dǎo)致肌肉氧化代謝、線粒體調(diào)節(jié)、糖原積累等受到損害。此外，mTOR通過(guò)調(diào)節(jié)各種細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化等影響機(jī)體的各種代謝，進(jìn)而影響各種代謝性疾病的發(fā)生。

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作者簡(jiǎn)介：①袁大陸（1988，6—），男，漢，吉林長(zhǎng)春人，碩士，研究方向：運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)。

中圖分類號(hào)：G804.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：2095-2813（2015）02（c）-0020-02