李公春，吳長(zhǎng)增，郭俊偉，孫 婷，牛亮峰，鞠志宇

（許昌學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，河南許昌461000）

苯妥英鈉的合成

李公春，吳長(zhǎng)增，郭俊偉，孫 婷，牛亮峰，鞠志宇

（許昌學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，河南許昌461000）

由苯甲醛在維生素B1作催化劑及堿性條件下進(jìn)行安息香縮合得到安息香，然后在酸性條件下用三氯化鐵氧化安息香制取二苯乙二酮，二苯乙二酮與尿素在堿性條件下反應(yīng)得到苯妥英，再由苯妥英與氫氧化鈉反應(yīng)成鹽得到苯妥英鈉。

苯妥英鈉；二苯乙二酮；安息香；苯甲醛；合成

苯妥英鈉（Sodium Phenytoin）化學(xué)名為5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽，又名大侖丁鈉，是抗癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥物，常用于抗癲癇、抗心律失常、抗三叉神經(jīng)痛、抗輕度高血壓[1-3]。苯妥英鈉抗癲癇的作用很強(qiáng)，作用譜也很廣，不僅抑制全身性癲癇，其對(duì)部分性癲癇的效果也很好[4-6]。苯妥英鈉的主要合成方法：苯甲醛在維生素B1催化下進(jìn)行安息香縮合得到安息香，安息香氧化制取二苯乙二酮，二苯乙二酮在堿性條件下與尿素反應(yīng)得到苯妥英，最后苯妥英與氫氧化鈉成鹽得到苯妥英鈉[7-15]。本實(shí)驗(yàn)苯甲醛在維生素B1催化下合成安息香，然后用三氯化鐵氧化制取二苯乙二酮，再與與尿素反應(yīng)得到苯妥英，最后與氫氧化鈉成鹽生成苯妥英鈉。合成苯妥英鈉的反應(yīng)式如下：

圖1 合成苯妥英鈉的反應(yīng)式

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和試劑

電子天平（DJ-2002型，福州華志科學(xué)技術(shù)有限公司）；恒溫電熱磁力攪拌器（CL-2A型，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；循環(huán)式多用真空泵（SHZ-D型，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；傅里葉變換紅外光譜儀（FTIR-650型，天津港東科技發(fā)展股份有限公司）。苯甲醛，乙醇，維生素B1，尿素，二苯乙二酮，濃硝酸，三氯化鐵，冰醋酸，活性炭，鹽酸，無(wú)水乙醇，氫氧化鈉，所有試劑均為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 安息香的合成

向25 mL三頸瓶中加入0.8 g維生素B1、2 mL蒸餾水和8 mL 95%乙醇，將此三頸瓶放置于冰水中冷卻到0℃。將2 mL冰浴的10%氫氧化鈉溶液滴加到三頸瓶中，調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH為9左右，加入5 mL苯甲醛，調(diào)節(jié)使反應(yīng)液的pH保持在9左右。在三頸瓶上裝上回流冷凝裝置，加熱回流1.5 h。在回流時(shí)要隨時(shí)觀察反應(yīng)液的pH值變化，可以適量加入2 mol·mL-1氫氧化鈉溶液使反應(yīng)液的pH值保持在8～10之間。冷卻至室溫，放入冰水中冷卻，此時(shí)會(huì)有淺黃色晶體慢慢析出，使其結(jié)晶完全。抽濾，用冷蒸餾水洗滌晶體，用95%乙醇重結(jié)晶，干燥，得到2.32 g安息香，產(chǎn)率為44.4%。

1.2.2 二苯乙二酮的合成

向50 mL三頸瓶中依次加入9.5 g三氯化鐵，冰醋酸11 mL，蒸餾水6 mL?；亓? min后，加入2.5 g安息香并使其回流1 h?；亓鹘Y(jié)束后，冷卻至室溫，再放入冰水冷卻結(jié)晶，有黃色晶體慢慢析出，結(jié)晶完全時(shí)抽濾得到晶體，并用95%乙醇重結(jié)晶，干燥后得產(chǎn)品1.63 g，產(chǎn)率為66.0%。

1.2.3 苯妥英鈉的合成

在100 mL圓底燒瓶中依此加入2.0 g二苯乙二酮，10 mL 95%乙醇，20 mL蒸餾水，1.0 g尿素，加熱后分批加入6 mL 20%的氫氧化鈉溶液使其完全溶解，顏色由淡黃色變成棕黃色。然后裝上回流裝置攪拌加熱回流80 min。反應(yīng)完畢傾入30 mL沸水中，加入活性炭，煮沸10 min，趁熱抽濾。濾液放置至40℃左右時(shí)用10%的鹽酸調(diào)至pH為6左右，放置冷卻析出晶體，抽濾，晶體用少量水洗，得到苯妥英粗品2.40 g。在100 mL圓底燒瓶中加入苯妥英粗品和10 mL蒸餾水，水浴上溫?zé)嶂?5℃左右，攪拌下滴加20%的氫氧化鈉溶液至懸濁液完全溶解（此時(shí)pH約在11～12之間），放入活性炭繼續(xù)加熱脫色5 min，趁熱抽濾，得到的濾液轉(zhuǎn)移到100 mL燒杯中放入冰箱內(nèi)冷卻結(jié)晶，抽濾，干燥得到0.81 g苯妥英鈉，產(chǎn)率為30.8%。

2 討論

2.1 產(chǎn)物及中間體紅外數(shù)據(jù)分析

在FTIR-650型傅里葉變換紅外光譜儀上對(duì)產(chǎn)物及中間體進(jìn)行紅外光譜測(cè)試，用KBr壓片法對(duì)安息香、二苯乙二酮和苯妥英鈉進(jìn)行紅外光譜測(cè)試。安息香紅外吸收峰數(shù)據(jù)如下：3414.2, 3378.7,2931.3,1678.4,1592.9,1575.6,1449.2, 1388.5,1263.0,1206.7,1091.5,1070.3,975.8, 929.5,856.2,755.2,704.7,696.0,511.0 cm-1，與文獻(xiàn)紅外光譜圖一致[16]。二苯乙二酮紅外吸收峰數(shù)據(jù)如下：3440.4,3317.0,3062.4,1677.0,1660.0, 1593.4,1578.5,1449.9,1324.9,1211.1,1174.0, 997.0,875.8,794.5,718.3,696.0,680.8,642.5 cm-1，與文獻(xiàn)紅外光譜圖一致[17]。苯妥英鈉紅外吸收峰數(shù)據(jù)如下：3411.5,3276.7,1691.3,1597.1,1492.6, 1446.4,1386.5,1290.1,1272.8,1199.5,1122.4, 1076.1,792.6,752.1,698.6 cm-1，與文獻(xiàn)紅外光譜圖一致[15]。

2.2 關(guān)于合成反應(yīng)的討論

2.2.1 安息香縮合反應(yīng)

在安息香的縮合反應(yīng)中，維生素B1遇到光和金屬離子時(shí)會(huì)加速它的氧化，所以反應(yīng)時(shí)應(yīng)使用新鮮的維生素B1。在安息香合成實(shí)驗(yàn)中，pH的調(diào)節(jié)對(duì)實(shí)驗(yàn)有很大的影響，當(dāng)反應(yīng)液pH值保持在8～9的范圍內(nèi)時(shí)，維生素B1才能發(fā)揮很好的活性，反應(yīng)也才能更容易地進(jìn)行。但當(dāng)反應(yīng)液pH過(guò)高或過(guò)低時(shí)都會(huì)造成安息香產(chǎn)量降低，當(dāng)其pH超過(guò)9時(shí)，則反應(yīng)液的堿性過(guò)高，就會(huì)導(dǎo)致苯甲醛很可能會(huì)產(chǎn)生康尼查羅反應(yīng)，影響安息香合成的產(chǎn)率。在安息香的合成實(shí)驗(yàn)中加藥品的順序應(yīng)依次是維生素B1、苯甲醛、氫氧化鈉溶液，最后加氫氧化鈉溶液是為了更容易地控制反應(yīng)液中pH的變化。傳統(tǒng)的安息香合成是苯甲醛在氰化鈉催化下完成的，因?yàn)榍杌c有劇毒性，容易造成危害，所以進(jìn)行改進(jìn)用維生素B1代替氰化鈉作為催化劑來(lái)進(jìn)行此縮合反應(yīng)，反應(yīng)安全高效，同時(shí)條件溫和[16]。維生素B1受熱時(shí)容易分解變質(zhì)，使用由冰水冷卻的氫氧化鈉溶液，不然會(huì)造成維生素B1在堿性條件下的分解。

2.2.2 氧化反應(yīng)

在安息香氧化制取二苯乙二酮的這步反應(yīng)中，用三氯化鐵來(lái)代替硝酸作氧化劑，能讓此氧化反應(yīng)更加容易進(jìn)行，并且使產(chǎn)品產(chǎn)率提高。使用硝酸或乙酸和硝酸鈉﹑硫酸銅的混合物都會(huì)有二氧化氮有毒氣體產(chǎn)生，用三氯化鐵做氧化劑安全高效。

2.2.3 苯妥英鈉合成反應(yīng)

在苯妥英的合成實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)該多次少量加入20%氫氧化鈉溶液，溫度盡量控制在45℃，以增加苯妥英收率，如果一次性就加入足量的氫氧化鈉溶液會(huì)有副反應(yīng)的產(chǎn)生，這時(shí)溶液顏色會(huì)過(guò)深，脫色不完全時(shí)得到的產(chǎn)物會(huì)顯現(xiàn)一些黃色，產(chǎn)物的產(chǎn)率也會(huì)降低。

3 結(jié)論

在堿性條件下由苯甲醛在維生素B1催化下進(jìn)行安息香縮合得到安息香，然后在酸性條件下用三氯化鐵氧化安息香制取二苯乙二酮，最后在堿性條件下，二苯乙二酮與尿素反應(yīng)得到苯妥英，再由苯妥英與氫氧化鈉反應(yīng)制成鈉鹽得到苯妥英鈉。

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[17]SDBS Web:http://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_ frame_top.cgi.

Synthesis of Sodium Phenytoin

LI Gong-chun,WU Chang-zeng,GUO Jun-Wei,SUN Ting,NIU Liang-feng,JU Zhi-yu
(College of Chemistry and Chemical Engineering,Xuchang University,Xuchang,Henan 461000,China)

Benzoin was synthesized by benzaldehyde in alkaline condition under the catalysis of VB1.1, 2-diphenyl ethanedione was prepared through oxidation of benzoin in acid condition using ferric chloride.1, 2-diphenyl ethanedione reacted with urea via intramolecular cyclization reaction to obtain phenytoin.Sodium phenytoin was synthesized through reaction of phenytoin and sodium hydroxide.

sodium phenytoin;1,2-diphenyl ethanedione;benzoin;benzaldehyde;synthesis

1006-4184（2015）8-0023-03

2014-05-17

河南省科技廳基礎(chǔ)與前沿項(xiàng)目(142300410104)；河南省高等教育教學(xué)改革項(xiàng)目(2014SJGLX319)；河南省教育廳自然科學(xué)項(xiàng)目(14A150056)。

李公春（1971-），男，副教授，從事有機(jī)化學(xué)教學(xué)和研究。E-mail：onethree1@163.com。